Exelixis, Inc. heeft aangekondigd dat de CONTACT-01-studie bij de eindanalyse niet voldeed aan het primaire eindpunt van algehele overleving. CONTACT-01 is een fase 3-onderzoek waarin cabozantinib (CABOMETYX®) wordt geëvalueerd in combinatie met atezolizumab (TECENTRIQ®) versus docetaxel bij patiënten met gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) zonder activeerbare mutaties die ziekteprogressie ondervonden op of na behandeling met een immuuncheckpointremmer en platina-bevattende chemotherapie. Het veiligheidsprofiel van de combinatie van cabozantinib en atezolizumab dat in de studie werd waargenomen, was consistent met de bekende veiligheidsprofielen voor elk afzonderlijk middel, en er werden geen nieuwe veiligheidssignalen geïdentificeerd.

Gedetailleerde bevindingen van CONTACT-01 zullen worden voorgelegd voor presentatie op een toekomstige medische bijeenkomst. CONTACT-01 is een wereldwijde, multicenter, gerandomiseerde, fase 3, open-label studie waaraan 366 patiënten deelnamen die 1:1 werden gerandomiseerd naar de experimentele arm van cabozantinib in combinatie met atezolizumab en de controlearm van docetaxel. Het onderzoek betrof patiënten met zowel squameuze als niet-squameuze NSCLC die progressie vertoonden tijdens of na anti-PD-1/PD-L1-therapie die gelijktijdig of sequentieel met chemotherapie werd toegediend.

Het primaire eindpunt van het onderzoek was de algehele overleving. Secundaire eindpunten waren progressievrije overleving, objectieve respons en duur van de respons. De resultaten van cohort 7 van de COSMIC-021-fase 1b-studie vormden de basis voor het ontwerp van de CONTACT-01-studie.

CONTACT-01 werd gesponsord door Roche en medegefinancierd door Exelixis. Zowel Ipsen als Takeda Pharmaceutical Company Limited (Takeda) hebben gekozen voor deelname aan de studie en dragen bij aan de financiering van deze studie onder de voorwaarden van de respectieve samenwerkingsovereenkomsten van de bedrijven met Exelixis. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Bloedingen: Ernstige en fatale bloedingen kwamen voor met CABOMETYX.

De incidentie van bloedingen van graad 3 tot 5 was 5% bij CABOMETYX-patiënten in RCC-, HCC- en DTC-onderzoeken. Stop met CABOMETYX bij een bloeding van graad 3 of 4 en voorafgaand aan een operatie zoals aanbevolen. Dien CABOMETYX niet toe aan patiënten met een recente geschiedenis van bloeding, inclusief hemoptoë, hematemesis of melena.

Perforaties en fistels: Fistels, inclusief fatale gevallen, traden op bij 1% van de CABOMETYX-patiënten. Gastro-intestinale (GI) perforaties, inclusief fatale gevallen, traden op bij 1% van de CABOMETYX-patiënten. Controleer patiënten op tekenen en symptomen van fistels en perforaties, waaronder abces en sepsis.

Staak CABOMETYX bij patiënten met een graad 4 fistel of een GI-perforatie. Trombotische voorvallen: CABOMETYX verhoogde het risico op trombotische voorvallen. Veneuze trombo-embolie trad op bij 7% (waaronder 4% longembolie) en arteriële trombo-embolie bij 2% van de CABOMETYX-patiënten.

Fatale trombo-embolieën traden op bij CABOMETYX-patiënten. Staak CABOMETYX bij patiënten die een acuut myocardinfarct of ernstige arteriële of veneuze trombo-embolische voorvallen ontwikkelen die medische interventie vereisen. Hypertensie en hypertensieve crisis: CABOMETYX kan hypertensie veroorzaken, inclusief hypertensieve crisis.

Hypertensie werd gemeld bij 37% (16% graad 3 en < 1% graad 4) van de CABOMETYX-patiënten. Begin niet met CABOMETYX bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie. Controleer de bloeddruk regelmatig tijdens de behandeling met CABOMETYX.

CABOMETYX inhouden voor hypertensie die niet voldoende onder controle is met medische behandeling; wanneer onder controle, hervatten met een verlaagde dosis. Stop CABOMETYX definitief bij ernstige hypertensie die niet onder controle kan worden gebracht met een antihypertensieve therapie of bij een hypertensieve crisis. Diarree: Diarree kwam voor bij 62% van de CABOMETYX-patiënten.

Diarree van graad 3 kwam voor bij 10% van de CABOMETYX-patiënten. Bewaak en behandel patiënten met behulp van antidiarreemiddelen zoals aangegeven. CABOMETYX inhouden tot verbetering tot = graad 1, hervatten met verlaagde dosis.

Palmar-Plantaire Erythrodysesthesie (PPE): PPE kwam voor bij 45% van de CABOMETYX-patiënten. Graad 3 PPE kwam voor bij 13% van de CABOMETYX-patiënten. CABOMETYX inhouden tot verbetering tot graad 1 en hervatten met een verlaagde dosis voor ondraaglijke graad 2 PPE of graad 3 PPE.

Hepatotoxiciteit: CABOMETYX in combinatie met nivolumab kan levertoxiciteit veroorzaken met hogere frequenties van graad 3 en 4 ALT- en AST-verhogingen in vergelijking met CABOMETYX alleen. Controleer de leverenzymen vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling. Overweeg frequentere controle van leverenzymen dan wanneer de geneesmiddelen als enkelvoudige middelen worden toegediend.

Bij verhoogde leverenzymen CABOMETYX en nivolumab onderbreken en toediening van corticosteroïden overwegen. Met de combinatie van CABOMETYX en nivolumab werden graad 3 en 4 verhoogde ALT of AST gezien bij 11% van de patiënten. ALT of AST >3 maal ULN (graad =2) werd gemeld bij 83 patiënten, van wie 23 (28%) systemische corticosteroïden kregen; ALT of AST loste op tot graad 0-1 bij 74 (89%).

Onder de 44 patiënten met graad =2 verhoogd ALT of AST die opnieuw werden behandeld met ofwel CABOMETYX (n=9) of nivolumab (n=11) als enkelvoudig middel of met beide (n=24), werd herhaling van graad =2 verhoogd ALT of AST waargenomen bij 2 patiënten die CABOMETYX kregen, 2 patiënten die nivolumab kregen, en 7 patiënten die zowel CABOMETYX als nivolumab kregen. Inhouden en hervatten met een verlaagde dosis op basis van de ernst. Bijnierinsufficiëntie: CABOMETYX in combinatie met nivolumab kan primaire of secundaire bijnierinsufficiëntie veroorzaken.

Voor graad 2 of hoger bijnierinsufficiëntie, start symptomatische behandeling, inclusief hormoonvervanging zoals klinisch geïndiceerd. Houd CABOMETYX en/of nivolumab in en hervat CABOMETYX met een verlaagde dosis, afhankelijk van de ernst. Bijnierinsufficiëntie trad op bij 4,7% (15/320) van de patiënten met RCC die CABOMETYX met nivolumab kregen, waaronder bijwerkingen van graad 3 (2,2%) en graad 2 (1,9%).

Bijnierinsufficiëntie leidde tot permanente stopzetting van CABOMETYX en nivolumab bij 0,9% en het onthouden van CABOMETYX en nivolumab bij 2,8% van de patiënten met RCC. Ongeveer 80% (12/15) van de patiënten met bijnierinsufficiëntie kreeg hormoonvervangingstherapie, inclusief systemische corticosteroïden. Bij 27% (n=4) van de 15 patiënten loste de bijnierinsufficiëntie op.

Van de 9 patiënten bij wie CABOMETYX met nivolumab werd ingehouden wegens bijnierinsufficiëntie, werd bij 6 de behandeling hervat na verbetering van de symptomen; van hen kregen allen (n=6) hormoonsubstitutietherapie en bij 2 trad opnieuw bijnierinsufficiëntie op. Proteïnurie: Proteïnurie werd waargenomen bij 8% van de CABOMETYX-patiënten. Controleer de urine-eiwitten regelmatig tijdens de behandeling met CABOMETYX.

Voor graad 2 of 3 proteïnurie, CABOMETYX inhouden tot verbetering tot = graad 1 proteïnurie, CABOMETYX hervatten aan een verlaagde dosis. Stop CABOMETYX bij patiënten die het nefrotisch syndroom ontwikkelen.