Kymera Therapeutics, Inc. heeft preklinische gegevens van zijn 4e ontwikkelingsprogramma, een nieuwe MDM2-afbreker, gepresenteerd op de American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2022, die van 8 - 13 april 2022 plaatsvindt in New Orleans, Louisiana. Het murine double minute 2 (MDM2) oncoproteïne is het E3-ligase dat de p53 tumorsuppressor ubiquitineert en afbreekt. Terwijl omkeerbare kleine molecule remmers (SMI's) van de MDM2/p53 interactie ontwikkeld zijn om p53 expressie te stabiliseren en te upreguleren om zo kankerceldood te induceren in wild-type p53 tumoren, induceren zij een terugkoppelingslus die MDM2 eiwitniveaus upreguleert en daardoor p53 stabilisatie vermindert – waardoor hun biologische activiteit en klinische toepassing beperkt wordt.

Kymera ontwikkelt KT-253, een MDM2 eiwitafbreker waarvan het unieke werkingsmechanisme de autoregulerende terugkoppellus MDM2-p53 ondervangt, waardoor een snelle apoptotische reactie mogelijk is en een potentieel superieure werkzaamheid en veiligheid in vergelijking met SMI's. De resultaten toonden aan dat KT-253 de groei van tumorcellen in het picomolaire bereik remde en >200 maal krachtiger was dan klinisch actieve MDM2 SMI's in een panel van vaste en hematologische tumorcellijnen. Kortdurende (zo kort als drie tot vier uur) blootstelling aan KT-253 in een p53 wild-type acute lymfoblastische leukemie (ALL) cellijn stabiliseerde p53 krachtiger dan SMI's, wat leidde tot robuuste apoptose die niet werd waargenomen met SMI's.

Bovendien resulteerde een enkele lage dosis KT-253 in aanhoudende tumorregressie in een muizenxenograftmodel van ALL, dat sterk correleerde met inductie van pro-apoptotische p53-doelgenen. Toediening van KT-253 om de 3 weken bij blootstellingen die in NHP goed verdragen werden, leidde ook tot aanhoudende tumorregressie in een xenograft AML-model in muizen, waar SMI's slechts tot gedeeltelijke remming van de tumorgroei leidden. KT-253 heeft brede franchise-mogelijkheden in p53 wild-type tumoren, die meer dan 50% van alle vloeibare en vaste maligniteiten omvatten.

Extra hoogtepunten van het onderzoek: MDM2 niveaus werden met KT-253 op ondetecteerbare niveaus gehandhaafd, terwijl een SMI een verhoogde MDM2-eiwitexpressie liet zien vier uur na blootstelling. Een eenmalige dosis van 1 mg/kg van KT-253 in RS4;11 ALL xenograft diermodellen leidde tot tumorregressie met een snelle toename van belangrijke apoptotische biomarkers zoals p53, p21, en PUMA reeds 3 uur na de dosis. KT-253 toonde ook aanhoudende tumorregressie in MV-4-11 AML xenograft diermodel en leidde tot een snelle toename van GDF15, p21, en PUMA reeds 3 uur na de dosis.

Presentatie tijdens de jaarlijkse vergadering van de AACR: Titel: KT-253, een zeer krachtige en selectieve heterobifunctionele MDM2-afbreker voor de behandeling van wild-type p53-tumoren met superieure potentie en gedifferentieerde biologische activiteit in vergelijking met remmers met kleine moleculen (SMI) - Abstract Number: 3934 /8; Session Time: 9:00 AM – 12:30 PM CDT, April 13, 2022; Location: Sectie 22; Presentator: Yogesh Chutake, hoofdwetenschapper, oncologie, biologie, Kymera Therapeutics. Over MDM2 Degrader Program, KT-253 - KT-253 is een krachtige en selectieve degrader van MDM2 met potentie om een best-in-class p53 stabilisator te zijn. De afbraak van MDM2 heeft de terugkoppelingslus geblokkeerd die de productie van MDM2 up-reguleert en daardoor tumorcellen doeltreffender tot snelle apoptose drijft.

Aangezien wild-type p53 in meer dan 50% van de tumoren aanwezig is, vertegenwoordigt KT-253 een ander programma met een breed franchisepotentieel in vloeibare en vaste tumoren. Kymera richt zich op indicaties met specifieke gevoeligheid voor dit werkingsmechanisme, zoals AML, lymfomen, uveaal melanoom, en andere door middel van een gerichte biomarkerstrategie. Kymera verwacht in 2022 een IND voor KT-253 in te dienen.