Madrigal Pharmaceuticals, Inc. kondigt resultaten aan van nieuwe analyses van de Fase 3 MAESTRO-NASH-studie van Rezdiffra die worden gepresenteerd op het EASL-congres, dat plaatsvindt van 5-8 juni 2024 in Milaan, Italië. Rezdiffra is een oraal, levergericht schildklierhormoonreceptor (THR)-ß-agonist die eenmaal daags wordt ingenomen en is ontworpen om de belangrijkste onderliggende oorzaken van NASH aan te pakken. Het is het eerste goedgekeurde medicijn voor de behandeling van NASH.

In de cruciale Fase 3 MAESTRO-NASH biopsiestudie bereikte Rezdiffra zowel verbetering van fibrose als oplossing van NASH als primaire eindpunten, en bij 80% van de patiënten die met Rezdiffra 100 mg werden behandeld trad verbetering of stabilisatie van fibrose op. Rezdiffra is geïndiceerd in combinatie met dieet en lichaamsbeweging voor de behandeling van volwassenen met niet-cirrhotische NASH met matige tot gevorderde leverfibrose (overeenkomend met fibrosestadia F2 tot F3). Verdere goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie en beschrijving van klinisch voordeel in lopend bevestigend onderzoek.

Een AI-gestuurde fibrosebeoordelingsmethode, qFibrosis (Histoindex), heeft 30 specifieke fibrotische kenmerken op NASH-leverbiopten geïdentificeerd die mogelijk voorspellend zijn voor progressie naar cirrose en decompensatieve cirrose op basis van de SteatoSITE-database. SteatoSITE bevat geïntegreerde klinische en pathologische gegevens van 940 gevallen uit het NASH-spectrum met uitkomstgegevens uit het elektronische patiëntendossier en door pathologen toegewezen fibrosestadium en RNA op de biopsie bij de uitgangswaarde. In een analyse van MAESTRO-NASH-gegevens die te zien was in een late presentatie op de EASL, toonde de totale qFibrosisscore een zeer significante verbetering in fibrose met Rezdiffra-behandeling en minder progressie van fibrose in vergelijking met placebo; de resultaten waren vergelijkbaar met die van de patholoog.

Er werden zes qFibroseprogressiekenmerken geïdentificeerd met de sterkste correlaties tussen de patholoogscore op basislijn en niet-invasieve testen. Op week 52 vertoonden patiënten die met Rezdiffra werden behandeld een afname ten opzichte van de uitgangswaarde van deze belangrijke kenmerken in vergelijking met placebo, waarbij de duidelijkste afname zich voordeed in de F3-populatie. In analyses van niet-invasieve testresultaten van MAESTRO-NASH waren veranderingen in vibratie-gecontroleerde transiënte elastografie (VCTE; een op echografie gebaseerde maat voor leverstijfheid, een surrogaat voor fibrose), gecontroleerde attenuatieparameter (CAP; een echografisch afgeleide maat voor het vetgehalte in de lever), en magnetic resonance imaging-proton density fat fraction (MRI-PDFF; een MRI-gebaseerde maat voor het triglyceridegehalte in de lever) werden beoordeeld in de Rezdiffra 80mg, Rezdiffra 100mg, en placebogroepen.

Leverstijfheid zoals gemeten door VCTE verbeterde na verloop van tijd (tot drie jaar) ten opzichte van placebo bij met Rezdiffra behandelde patiënten, waarbij beide doses een vergelijkbare duurzame respons vertoonden. Na drie jaar had 91% van de met Rezdiffra behandelde patiënten een verbeterde of stabiele leverstijfheid, vergeleken met 9% bij wie de leverstijfheid met =30% was toegenomen. De verbetering van de CAP was ook stabiel in de loop van de tijd, waarbij beide doses Rezdiffra een vergelijkbare duurzame respons lieten zien gedurende drie jaar behandeling.

Verbeteringen van CAP en MRI-PDFF bij patiënten die met Rezdiffra werden behandeld, voorspelden het bereiken van zowel verbetering van fibrose als resolutie van NASH op histologie. Verbeteringen in CAP en MRI-PDFF bij met placebo behandelde patiënten voorspelden echter geen verbetering in fibrose, wat het belang benadrukt van de directe vermindering van levervet in hepatocyten via THR-β-agonisme. In de eerste analyse van HRQL-gegevens (Health-related Quality of Life) van patiënten die deelnamen aan de MAESTRO-NASH studie, werden veranderingen in HRQL-scores vanaf de uitgangswaarde geëvalueerd bij patiënten die Rezdiffra kregen versus placebo en vergeleken tussen patiënten met versus zonder biopsierespons.

Op week 24 en 52 ervoeren patiënten die beide doses Rezdiffra kregen verbetering van HRQL-scores in het Worry-domein van de Chronic Liver Disease Questionnaire-NASH. Op week 52 ondervonden met Rezdiffra behandelde patiënten die verbetering van fibrose of resolutie van NASH bereikten, verbetering in verschillende HRQL-domeinen, waaronder domeinen voor zorgen, gezondheidsnood en stigma. De verbetering in HRQL onder Rezdiffra biopsieresponders stond in contrast met geen vergelijkbare verbetering in de placebogroep.

Biopsieresponders met stadium F3 fibrose bij baseline hadden vergelijkbare of meer uitgesproken verbeteringen van HRQL in vergelijking met de responders met F2 of F1B fibrose bij baseline. De eerste analyse van de behandeling met Rezdiffra in MetALD omvatte 75 patiënten uit de MAESTRO-NASH-fase 3-studie van wie werd aangenomen dat ze naast NASH ook een aanzienlijk alcoholgebruik hadden. Patiënten met waarschijnlijke MetALD werden geïdentificeerd op basis van koolhydraatdeficiënte transferrine (CDT), een biomarker voor chronisch alcoholgebruik, die longitudinaal tijdens het onderzoek werd verzameld, en fosfatidylethanol (PEth) tests die werden uitgevoerd bij patiënten bij wie een verhoogd alcoholgebruik werd vermoed.

Met Rezdiffra behandelde patiënten in de MetALD-groep bereikten percentages van verbetering van fibrose en oplossing van steatohepatitis die vergelijkbaar waren met de positieve resultaten die werden waargenomen in de totale MAESTRO-NASH-populatie en bij patiënten met NASH met laag alcoholgebruik. In de MetALD-groep vertoonde 88% van de patiënten die werden behandeld met Rezdiffra 100 mg en 81% die werden behandeld met Rezdiffra 80 mg een =30% afname van MRI-PDFF ten opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met 14% in de placebogroep. MAESTRO-NASH is een lopend Fase 3 onderzoek waaraan 1759 patiënten met biopsiebevestigde NASH deelnamen.

Patiënten werden willekeurig toegewezen in een ratio van 1:1:1 om eenmaal daags Rezdiffra te ontvangen in een dosis van 80 mg of 100 mg of placebo. De twee primaire eindpunten op week 52 waren NASH-resolutie zonder verslechtering van fibrose en een verbetering van fibrose met ten minste één stadium zonder verslechtering van de NAFLD-activiteitsscore. Het belangrijkste secundaire eindpunt was de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in LDL-cholesterol op week 24.

Patiënten die zijn ingeschreven in het MAESTRO-NASH onderzoek blijven na de initiële behandelingsperiode van 52 weken tot 54 maanden op therapie om klinische gevolgen voor de lever te verzamelen en te meten, waaronder progressie naar cirrose op biopsie en leverdecompensatie, evenals sterfte door alle oorzaken. Het 54 maanden durende resultaatgedeelte van de studie is ontworpen om bevestigende gegevens te genereren die, indien positief, zullen helpen om het klinische voordeel van Rezdiffra te verifiëren en volledige goedkeuring kunnen ondersteunen.