Mereo BioPharma Group plc meldde bijgewerkte klinische gegevens en veelbelovende biomarkergegevens van ACTIVATE, een fase 1b/2-studie van het anti-TIGIT-antilichaam, etigilimab, in combinatie met nivolumab, in geselecteerde terugkerende geavanceerde /metastatische vaste tumoren. Deze biomarkergegevens werden gepresenteerd tijdens een postersessie op de 2022 European Society of Medical Oncology (ESMO) Annual Meeting op 10 september. De multicenter ACTIVATE studie is ontworpen om de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid, PK, en farmacodynamiek van etigilimab, Mereo's eigen anti-TIGIT antilichaam, te evalueren in combinatie met een PD-1 remmer, nivolumab, met dosering om de twee weken.

Biomarkeranalyses werden opgenomen als verkennende eindpunten. Per 12 september 2022 waren er 63 werkzaamheidsevalueerbare checkpointinhibitor-naïeve (CPI-naïeve) proefpersonen met minimaal 1 stadiëringsscan na 8 (+/-1) weken en RECIST 1.1-responsbeoordeling of gedocumenteerde klinische progressie. Belangrijkste updates: Baarmoederhalskanker: 3/7 PD-L1 gecombineerde positieve score CPS>1%, CPI-naïeve baarmoederhalskanker proefpersonen met bevestigde complete responsen (cCR's) ORR van 43%, 2 lopende op >284 dagen en >142 dagen, en 1 trok de toestemming in met lopende cCR op 163 dagen.

Twee andere patiënten hadden stabiele ziekte (SD) voor een DCR-percentage van 71%. Van belang is dat biomarkeranalyse aantoonde dat de 2 cervicale proefpersonen met complete respons hogere niveaus van PVR, TIGIT en hoge CD226+CD8+ co-expressie vertoonden. Voor het derde octrooi met complete respons was geen evalueerbaar weefsel voor biomarkeranalyse beschikbaar.

Uveaal melanoom: 1/6 evalueerbare proefpersonen, met bevestigde partiële respons (cPR) op >347 dagen, ORR 17% en 2 patiënten waren SD, voor 175 en 294 dagen DCR 50%. De proefpersoon met cPR had een hoge CD226+CD8+ co-expressie, was PVR-positief en PD-L1-negatief (CPS < 1%). Biomarkergegevens gepresenteerd op ESMO 2022 evalueerden tumoren voor baseline-expressie van PVR, TIGIT, PD-L1 en CD226 door meerdere modaliteiten, waaronder gevalideerde IHC-assays.

In overeenstemming met de eerder gerapporteerde gegevens van Mereo (Mereo BioPharma webcast, 30 november 2021) werd een hoge PVR-expressie waargenomen bij proefpersonen met afname van doelwitlaesies (TL) ten opzichte van de uitgangswaarde en RECIST 1.1-responsen. Aanvullende opmerkelijke reacties die werden waargenomen bij proefpersonen met kankertypes die gewoonlijk niet reageren op CPI-monotherapie, met tumoren die een hoge PVR-expressie hadden en ofwel PD-L1-negatief (CPS < 1%), ofwel PD-L1-laag (CPS=3%) waren, omvatten (i) een PR van de eierstokken (-80% afname van de doelwitlaesie (TL), doorlopend >255 dagen, PD-L1-negatief), (ii) een PR van de endometriën (-69% afname van de TL, doorlopend > 150 dagen, MMR-vaardig), (iii) een PR van de endometriën (-69% afname van de TL, doorlopend > 150 dagen, MMR-vaardig).150 dagen, MMR bekwaam, PD-L1 CPS=3%), (iii) een gedifferentieerd liposarcoom PR (-80% TL afname, doorlopende cPR >267 dagen, hoge TIGIT, PD-L1 CPS=1%), en (iv) een recidiverende/metastatische testiculaire GCT patiënt met stabiele, bijna normalisatie van verhoogde tumormarker alfa feto proteïne (doet het klinisch goed op studie >127 dagen), PD-L1 negatief. De presentatie op ESMO 2022 toonde robuuste doelwitbetrokkenheid bij patiënten aan, zoals blijkt uit significante dalingen van perifere T-regelcellen, terwijl de circulatieniveaus van CD8-cellen gehandhaafd bleven.

Stijgingen in prolifererende T-celsubsets (CD8, CD4), prolifererende NK-cellen en intracellulaire cytokinen (IFN?, IL2 en TNFa) werden waargenomen en longitudinaal gehandhaafd. Bovendien verminderden etigilimab plus nivolumab de TPEX-cellen (CD8+CCR7+PD1+TIGIT+), progenitorcellen waarvan wordt aangenomen dat ze zijn toegewijd aan een uitgeput lot. Verder werden gegevens gerapporteerd waaruit bleek dat vermindering van circulerend tumor-DNA (ctDNA), gemeten op ~5-6 weken na de behandeling, correleerde met klinisch voordeel.

Deze gegevens ondersteunen de rol van dubbele checkpointremming van de TIGIT/PVR- en PD-(L)-1-paden en verdere evaluatie van deze biomarkers, waaronder PVR en CD226, als een potentiële verrijkingsstrategie voor de behandeling met etigilimab plus anti-PD1.