Nuvalent, Inc. kondigde de eerste gegevens aan van het fase 1 dosis-escalatiegedeelte van de lopende ARROS-1 fase 1/2 klinische studie van NVL-520 voor patiënten met gevorderde ROS1-positieve niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en andere vaste tumoren. Deze gegevens zullen worden gepresenteerd in de mondelinge plenaire sessie "New Drugs on the Horizon" tijdens het 34e EORTC-NCI-AACR (ENA) Symposium in Barcelona, Spanje. NVL-520 is een nieuwe brein-penetrerende ROS1-selectieve remmer die werd gecreëerd met het doel om tegelijkertijd de klinische uitdagingen van opkomende behandelingsresistentie, off-target bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en hersenmetastasen te overwinnen die het gebruik van momenteel beschikbare ROS1 tyrosinekinaseremmers (TKI's) kunnen beperken.

Op 1 september 2022 waren 35 proefpersonen ingeschreven in het fase 1-gedeelte van de ARROS-1-studie. Behandeling met NVL-520 op vijf geëvalueerde dosisniveaus, variërend van 25 mg eenmaal daags (QD) tot 125 mg QD, resulteerde in blootstellingen boven alle beoogde werkzaamheidsdrempels. Vanaf de afsluitdatum van de voorlopige gegevens op 13 september 2022 werden geen dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's), behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen (SAE's), behandelingsemergente duizeligheid of ongewenste voorvallen die leidden tot vermindering of stopzetting van de behandeling waargenomen.

Op de afsluitdatum van de gegevens waren voorlopige activiteitsgegevens beschikbaar van 21 zwaar voorbehandelde responswaardige NSCLC-patiënten, waarvan 48% (10/21) een partiële respons vertoonde. Om de belangrijkste doelwitkenmerken van NVL-520 te evalueren, werd de activiteit onderzocht in subgroepen waaronder: Patiënten met ROS1 G2032R-mutaties (Objective Response Rate (ORR) 78%, 7/9); Patiënten met een voorgeschiedenis van CNS-metastasen (ORR 73%, 8/11); De zwaarst voorbehandelde patiënten, die twee of meer eerdere ROS1 TKI's en een of meer eerdere lijnen chemotherapie kregen (ORR 53%, 9/17); en Patiënten die eerder werden behandeld met lorlatinib of repotrectinib (ORR 50%, 9/18). Op de afsluitingsdatum van de voorlopige gegevens ging 76% (16/21) van de patiënten met respons verder met de behandeling met NVL-520.

De inschrijving voor het fase 1-gedeelte van de studie is nog gaande. NVL-520 wordt momenteel geëvalueerd in de lopende ARROS-1 Fase 1/2 klinische studie, een first-in-human studie van NVL-520 bij patiënten met gevorderd ROS1-positief NSCLC en andere vaste tumoren. Voor het fase 1 dosisescalatiegedeelte worden ROS1-positieve NSCLC-patiënten ingeschreven die eerder ten minste één ROS1 TKI hebben gekregen, of patiënten met andere ROS1-positieve vaste tumoren die eerder zijn behandeld.

Het fase 1-gedeelte van de studie is ontworpen om de algemene veiligheid en verdraagbaarheid van NVL-520 te evalueren, met aanvullende doelstellingen zoals het bepalen van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D), karakterisering van het farmacokinetische profiel en evaluatie van voorlopige anti-tumoractiviteit. Op 1 september 2022 waren 35 proefpersonen ingeschreven in het fase 1-gedeelte van de ARROS-1-studie, waarvan 34 patiënten ROS1-positief NSCLC hadden en 51% (18/35) een voorgeschiedenis van CNS-metastasen. De patiëntenpopulatie was zwaar voorbehandeld: 77% (27/35) had drie of meer voorafgaande lijnen van antikankertherapie ontvangen; 71% (25/35) had twee of meer voorafgaande ROS1 TKI's en een of meer lijnen van chemotherapie ontvangen; en 80% (28/35) had een andere ROS1 TKI dan crizotinib of entrectinib ontvangen, waaronder lorlatinib (57%, 20/35) of repotrectinib (34%, 12/35).

De voorlopige veiligheid en farmacokinetiek van NVL-520 werden geëvalueerd vanaf de data cut-off datum van 13 september 2022. Patiënten werden behandeld in vijf dosiscohorten van 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg of 125 mg eenmaal daags met NVL-520. NVL-520 toonde blootstelling aan boven alle beoogde werkzaamheidsdrempels (ROS1 wild type en ROS1 G2032R in zowel de periferie als in het CZS).

Er werden gunstige farmacokinetiek en lage intra-cohort PK-variabiliteit bij patiënten waargenomen, waarbij de blootstelling toenam met toenemend dosisniveau en een halfwaardetijd die een eenmaal daagse dosering ondersteunt. Er werd een gunstig voorlopig veiligheidsprofiel waargenomen met NVL-520-behandeling bij de 35 patiënten die werden ingeschreven tijdens het dosis-escalatiegedeelte van ARROS-1, wat wijst op het potentieel voor een zeer ROS1-selectief, TRK-sparend ontwerp. Er waren geen DLT's, geen behandelingsgerelateerde SAE's, geen behandelingsgerelateerde duizeligheid en geen bijwerkingen die leidden tot dosisvermindering of stopzetting van NVL-520 tot aan de afsluitdatum van de voorlopige gegevens.

De meeste behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE's) waren laaggradig en beheersbaar, en het gunstige voorlopige veiligheidsprofiel maakte het mogelijk blootstellingsniveaus te bereiken die ruim boven de doeldrempels lagen voor zowel ROS1- als ROS1-resistentievarianten in zowel het CZS als de periferie. Tot op heden is nog geen maximaal getolereerde dosis bereikt en fase 1 loopt nog om de RP2D te bepalen.