PMV PHARMACEUTICALS, INC. PMV Pharmaceuticals, Inc. heeft aangekondigd dat de voorlopige resultaten van de lopende Fase 1/2 PYNNACLE studie van PC14586 bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren die een p53 Y220C mutatie bevatten, antitumor werkzaamheid hebben aangetoond in meerdere tumortypes met een aanvaardbaar veiligheidsprofiel. PC14586 is een onderzoekstherapie met kleine moleculen van de eerste generatie in de precisie-oncologie die selectief de p53 Y220C-mutatie in solide tumoren aanpakt. De gegevens zijn naar voren gebracht in een mondelinge presentatie tijdens de jaarvergadering van 2022 van de American Society of Clinical Oncology (ASCO).
De presentatie, getiteld, “Eerste-in-menselijke studie van PC14586, een kleine moleculaire structurele corrector van Y220C gemuteerde p53, bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren die een TP53 Y220C mutatie bevatten,” werd uitgesproken door Ecaterina Ileana Dumbrava, M.D., assistent-professor in onderzoekstherapeutica voor kanker aan The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Veiligheid: De meest voorkomende behandelings-emergente bijwerkingen (>15%) waren misselijkheid, braken, AST-verhoging, ALT-verhoging, anemie, verhoging van het bloedcreatinine, en vermoeidheid. De maximaal getolereerde dosis (MTD) werd bereikt bij 1.500 mg tweemaal daags.
De inschrijving bij doses onder de MTD is aan de gang om de bepaling van een aanbevolen dosis voor fase 2 te ondersteunen. Werkzaamheid: ORR beoordeeld door de onderzoekers volgens RECIST v1.1 was 32% (8/25) bij patiënten die een initiële totale dagelijkse dosis van 1.150 mg en hoger kregen. Van de 8 responderende patiënten hebben 6 bevestigde partiële responsen en 2 onbevestigde partiële responsen, in afwachting van bevestiging.
De ORR was 24% (8/33) over alle dosiscohorten. Er werden reacties waargenomen in zes verschillende tumortypes, waaronder borst-, endometrium-, prostaat-, pancreas-, ovarium- en kleincellige longkanker. Beste respons van stabiele ziekte of gedeeltelijke respons werd waargenomen bij 19/25 patiënten bij doses =1.150 mg (76%).
PYNNACLE is een open-label, multicenter fase 1/2 klinische studie waarin de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en werkzaamheid van PC14586 worden beoordeeld bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren die een p53 Y220C-mutatie hebben. Op 10 mei 2022 waren in totaal 41 patiënten ingeschreven; 36 patiënten met meetbare ziekte bij aanvang, waaronder 33 patiënten van wie was vastgesteld dat ze in aanmerking kwamen voor evaluatie van de respons. Tijdens het fase 1 dosis-escalatiegedeelte van de studie werden meerdere dosisniveaus van PC14586 geëvalueerd (150 mg QD, 300 mg QD, 600 mg QD, 1.150 mg QD, 1.500 mg QD, 2000 mg QD, 2.500 mg QD, en 1.500 mg BID).
De voorlopige werkzaamheid werd beoordeeld aan de hand van RECIST v1.1. Een aanbevolen dosis voor Fase 2 zal aan het eind van Fase 1 worden gekozen. PC14586 is een eerste in zijn klasse, kleine molecule p53 reactivator die ontworpen is om selectief te binden aan de spleet die aanwezig is in het p53 Y220C mutante eiwit, waardoor de wild-type, of normale, p53 eiwitstructuur en tumor-onderdrukkende functie hersteld worden. PC14586 wordt ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide vaste tumoren die een p53 Y220C-mutatie hebben. Fast Track aanwijzing is door de Food and Drug Administration (FDA) toegekend voor de evaluatie van PC14586 voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide vaste tumoren die een p53 Y220C-mutatie hebben.
