Repare Therapeutics Inc. presenteerde de eerste gegevens van haar lopende fase 1/2 TRESR klinische studie waarin camonsertib (RP-3500/RG6526, partner van Roche) wordt geëvalueerd, een krachtige en selectieve orale kleine molecule remmer van ATR (Ataxia-Telangiectasia en Rad3-gerelateerd proteïne kinase), in combinatie met een poly (ADP-ribose) polymeraseremmer (PARPi), talazoparib, en de eerste gegevens van de lopende Fase 1b/2 ATTACC klinische studie, waarin camonsertib wordt geëvalueerd in combinatie met twee andere PARPi's, niraparib of olaparib, bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren. De gegevens over nieuwe combinaties van lage doses camonsertib en drie verschillende PARPi's worden gepresenteerd op de 2023 AACR Annual Meeting in een klinische plenaire sessie getiteld, oSafety and efficacy of three PARP inhibitors (PARPi) combined with the ataxia telangiectasia- and Rad3-related kinase inhibitor (ATRi) camonsertib in patients (pts) with solid tumors harboring DNA damage response (DDR) alterationso (abstract presentation number CT018). Deze onderzoekspopulatie bestond uit patiënten met een breed scala aan historisch moeilijk te behandelen tumoren, waaronder patiënten met platina-resistente tumoren, patiënten die tijdens of na behandeling met PARPis waren teruggekomen of gevorderd, en patiënten die bekende BRCA-reversiemutaties hadden ontwikkeld.

Belangrijkste eerste bevindingen van de TRESR Fase 1/2 en ATTACC 1b/2 PARPi-combinatiestudies: TRESR (NCT04497116) is een first-in-human, multi-center, open-label Fase 1/2 dosis-escalatie en uitbreidingsstudie, ontworpen om de aanbevolen Fase 2-dosis en -schema vast te stellen, de veiligheid en farmacokinetiek te evalueren en de voorlopige anti-tumoractiviteit te identificeren in verband met camonsertib, alleen en in combinatie met talazoparib of in combinatie met gemcitabine. ATTACC (NCT04972110) is een eerste-in-human, multi-center, open-label fase 1b/2 dosis-escalatie en uitbreidingsstudie, ontworpen om de veiligheid en farmacokinetiek te evalueren en voorlopige anti-tumoractiviteit te identificeren in verband met camonsertib in combinatie met niraparib of olaparib. De klinische plenaire sessie beschreef de eerste combinatie Fase 1/2 resultaten van 107 patiënten, waarvan 90 patiënten evalueerbaar waren voor werkzaamheid behandeld ten minste 13 weken vóór de data cutoff van 27 februari 2023.

Belangrijke hoogtepunten uit de gegevens die werden gepresenteerd op de 2023 AACR Annual Meeting zijn onder meer: Camonsertib-combinatie resulteerde in duurzaam klinisch voordeel voor alle tumortypes en verschillende genomische wijzigingen, ongeacht de keuze van PARPi en de aanwezigheid van platina-resistentie. De totale klinische winstmarge (CBR) voor alle patiënten was 48%. Patiënten met platina-resistente tumoren hadden een overall response rate (ORR) van 12% en een CBR van 49%, en hadden hetzelfde voordeel als niet-platina-resistente tumoren (ORR 13%, CBR 46%).

Vooral bij patiënten met gevorderde eierstokkanker (n = 19) werden overtuigende resultaten waargenomen. Bij deze patiënten was de totale respons 32%, de CBR 58% en de mediane progressievrije overleving (mPFS) ongeveer 7 maanden met een behandeling van meer dan 16 weken die bij 9 patiënten werd voortgezet. Vroege moleculaire ctDNA-responsen in 66% (31/47) van de evalueerbare patiënten bevestigen de antitumoractiviteit van lage dosis, intermitterende PARPi + ATRi-therapie.

De moleculaire respons (MRR) was significant hoger bij patiënten met klinisch voordeel (83%) vergeleken met die zonder (48%; p=0,015), wat het effect van de behandeling bevestigt. Moleculaire reacties werden waargenomen bij patiënten met eerdere blootstelling aan PARPi (57%) en platinaresistentie (64%). Camonsertib-combinaties lijken goed te worden verdragen.

Dosisbeperkende toxiciteit (DLT's) bij 68 patiënten behandeld met de voorgestelde combinatiedoses waren alleen gerelateerd aan myelotoxiciteit (graad 3+ anemie 3%, trombocytopenie 6%, neutropenie 7% en febriele neutropenie 3%). Er waren geen profylactische groeifactoren nodig bij toediening van de PARPis in de geëvalueerde doses.