Repare Therapeutics Inc. heeft positieve eerste gegevens gerapporteerd van modules 1 en 2 van de lopende Fase 1 klinische studie MYTHIC, waarin lunresertib alleen en in combinatie met camonsertib, een ATR-remmer, wordt geëvalueerd. De gegevens worden gepresenteerd in een plenaire sessie getiteld "New Drugs on the Horizon" tijdens de AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, die van 11-15 oktober 2023 wordt gehouden in Boston, Massachusetts.

Lunresertib (RP-6306) is een kleine molecule PKMYT1-remmer uit de eerste klasse van de precisie-oncologie die gericht is tegen CCNE1-amplificatie, FBXW7 en PPP2R1A-veranderingen in vaste tumoren. Lunresertib wordt alleen geëvalueerd en in combinatie met camonsertib (RP-3500 /RG6526), een krachtige en selectieve orale remmer van ATR die is ontwikkeld door Repare en nu een partnerschap is aangegaan met Roche voor de ontwikkeling exclusief de combinatie lunresertib + camonsertib. Belangrijkste eerste bevindingen van de Fase 1 klinische studie van MYTHIC: MYTHIC (NCT: NCT04855656), een first-in-human, wereldwijde, open-label Fase 1 dosis-escalatie klinische studie ter evaluatie van de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en voorlopige anti-tumoractiviteit van lunresertib als monotherapie (module 1) of in combinatie met camonsertib (module 2) bij patiënten met vergevorderde solide tumoren met CCNE1-amplificatie of FBXW7- of PPP2R1A-deletieveranderingen, heeft klinisch proof of concept bereikt.

Op 5 september 2023, de sluitingsdatum voor de gegevens die werden gepresenteerd op de AACR-NCI-EORTC conferentie, waren 67 patiënten ingeschreven in module 1 en 59 patiënten in module 2. De protocolgedefinieerde algehele respons (OR) (RECIST- of GCIG CA-125-responsen) bij de combinatie voorlopige aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) was 33,3% (N=18); CBR bij de combinatie voorlopige RP2D (algehele respons of stabiele ziekte van ten minste 16 weken zonder tumorgroei) was 50,0%. Bij alle evalueerbare patiënten, over alle doses (N-55), was OR 23,6% en CBR 41,8%. Bij patiënten met gynaecologische tumoren bij de combinatie voorlopige RP2D (N=10) was de RECIST-respons 50%, OR 60% en CBR 70%.

Patiënten in dit cohort hadden een mediaan van 3 en maximaal 9 eerdere therapielijnen. Tot de RECIST-responsen in dit lopende combinatieonderzoek behoorden 8 bevestigde en 3 onbevestigde partiële responsen (PR). Daarnaast hadden 3 patiënten met ovariumtumoren kankerantigeen 125 (CA-125) responsen.

RECIST-responsen en klinisch voordeel met combinatietherapie werden gezien bij alle 3 de Lunresertib-sensibiliserende veranderingen: CCNE1-amplificatie of FBXW7- of PPP2R1A-deletieveranderingen. Het moleculaire responspercentage (MRR) was significant hoger bij combinatietherapie in vergelijking met monotherapie (p=0,003), wat nog meer bewijs levert voor verbeterde anti-tumoractiviteit: de waargenomen MRR bij combinatietherapie was 50% (n=24), vergeleken met 10% (n=30) bij monotherapie met lunresertib. Er werd bemoedigende en zeer goed beheersbare veiligheid en verdraagbaarheid waargenomen voor de combinatietherapie (n=59).

De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerking (TRAE) was anemie, met graad 3 bij 42% van de patiënten: Anemie verbeterde gewoonlijk met een onderbreking van de behandeling van één week en standaard ondersteunende zorg en leidde niet tot stopzetting van de therapie bij voorlopige RP2D. Er werden geen TRAE's van graad 4 of 5 gerapporteerd in het voorlopige RP2D. De gegevens geven duidelijk aan dat het beheer van bloedarmoede kan worden geïndividualiseerd en verlicht met eenvoudige patiëntmonitoring.

Deze aanpak wordt nu getest in de MYTHIC-studie. 35% van de patiënten ontwikkelde geen anemie bij het voorlopige RP2D. Over het algemeen hadden degenen met graad 3 anemie de laagste hemoglobinewaarden bij binnenkomst, werden ze intensief voorbehandeld met >4 eerdere therapieën en waren ze van gevorderde leeftijd.

De eerste klinische proof-of-concept bereikt voor een synthetische dodelijke strategie met een PKMYT1-remmer gecombineerd met een ATR-remmer bij patiënten met moleculair geselecteerde kankers. De patiëntenregistratie in MYTHIC wordt voortgezet om zowel het schema voor de combinatie te optimaliseren als om de veelbelovende antitumorsignalen die tot nu toe zijn waargenomen verder te onderzoeken in een groter aantal patiënten met geselecteerde tumoren en genoomveranderingen.