Revelation Biosciences Inc. heeft statistisch significante resultaten aangekondigd in een gevalideerd preklinisch model van acute en chronische nierziekte. Deze mechanistische biomarkergegevens ondersteunen verder het potentiële klinische nut van REVTx-300 dat eerder werd aangekondigd op 18 november 2022. In dit gevalideerde preklinische model veroorzaakte toediening van REVTx-300 een aanzienlijke vermindering van de circulerende transformerende groeifactor-ß (TGF-ß) op een dosisafhankelijke manier ten opzichte van de positieve controlegroep.

Bovendien verhoogde REVTx-300 in alle groepen de circulatie van ontstekingsremmend interleukine-10 (IL-10), hepcidine en neutrofiele gelatinase-geassocieerde lipocaline (NGAL) op een dosisafhankelijke manier ten opzichte van de positieve controlegroep (het unilaterale ureterale obstructie (UUO) model, hieronder beschreven). TGF-ß is een belangrijke motor van fibrogenese en draagt rechtstreeks bij tot de afzetting van collageen door overmatige productie van extracellulaire matrix. IL-10 wordt gekenmerkt als een anti-inflammatoir cytokine, omdat het de aanmaak van pro-inflammatoire mediatoren kan verminderen.

Hepcidine en NGAL houden ijzer vast om ijzer-gemedieerde reactieve zuurstofweefselschade te voorkomen. Er was geen significante toename van ontstekingsmarkers. Deze resultaten leveren mechanistisch bewijs voor de vermindering van fibrose in het UUO-model als reactie op behandeling met REVTx-300.

Revelation is van plan te streven naar publicatie van de volledige resultaten in de loop van 2023. Revelation publiceerde oorspronkelijk positieve resultaten van het preklinische model van acute nierschade (AKI) en chronische nierziekte (CKD). Aanvullende analyse aangekondigd op 18 november 2022 toonde aan dat behandeling met REVTx-300 de nieuwe collageenafzetting (fibrose) in de niercortex aanzienlijk verminderde op een dosisafhankelijke manier in de medium en hoge dosisgroepen (42,1% vermindering (p < 0,05) en 56,7% (p < 0,05), respectievelijk).

De vermindering van de vorming van nieuw collageen werd berekend voor elke behandelingsgroep versus de UUO-controlegroep, na correctie voor de normale collageenniveaus die werden waargenomen in de shamcontrole. Fibrose, of de vorming van littekenweefsel, is het laatste, gemeenschappelijke traject van vele ziekten die verwoestende gevolgen kunnen hebben, waaronder acute nierschade, chronische nierschade, niet-alcoholische steatohepatitis, myocarditis en kanker. Revelation wil het potentiële ontstekingsremmende en anti-fibrotische voordeel van PHAD verder onderzoeken, inclusief het effect ervan op NLRP3-gemedieerde inflammasoomactivering in diermodellen van AKI, CKD, niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) en kanker.

Over REVTx-300 preklinische studie: Het unilaterale ureterale obstructie (UUO) model is geschikt voor het bestuderen van de ontstekingsremmende en antifibrotische effecten van potentiële nieuwe therapieën voor acute en chronische nierziekten, aangezien volledige ureterale obstructie van één nier resulteert in significante ontsteking en daaropvolgende fibrose van de aangetaste nier over een periode van 7 dagen. De huidige studie bestond uit 6 groepen met de volgende resultaten op het gebied van renale corticale fibrose, gemeten door detectie van collageenafzetting met behulp van picosiriusrood gekleurde histologiesecties, beoordeeld op drie verschillende monsterdieptes. Groep 1 dieren werden geopereerd zonder UUO (Sham) en kregen alleen medium (collageenafzetting: 2,36 ± 0,44%).

Groep 2 dieren werden geopereerd met UUO en kregen alleen een medium (collageendepositie: 4,88 ± 0,51%). Groep 3 dieren ondergingen een UUO-operatie en kregen SB-525334, een bekende TGF-ß-remmer van fibrose (nieuwe collageendepositie: 3,02 ± 0,37%, 75% vermindering ten opzichte van Groep 2 - Sham, p < 0,05). Groep 4 dieren werden geopereerd aan UUO en kregen 0,1 mg/kg REVTx-300 (nieuwe collageendepositie: 4,96 ± 0,95 %, 1% vermindering vs Groep 2 u Sham).

Groep 5 dieren werden geopereerd aan UUO en kregen 0,3 mg/kg REVTx-300 (nieuwe collageendepositie: 3,82 ± 0,91%, 42% vermindering vs Groep 2 u Sham, p < 0,05). Groep 6 dieren hadden een UUO-operatie en kregen 0,9 mg/kg REVTx-300 (nieuwe collageendepositie: 3,45 ± 0,54%, 57% vermindering vs Groep 2 u Sham, p < 0,05). Over REVTx-300: REVTx-300 is een eigen formulering voor systemische toediening van PHAD en wordt ontwikkeld als potentiële therapie voor de behandeling van acute en chronische orgaanziekten, waaronder chronische nierziekte (CKD), acute nierschade (AKI), myocarditis en niet-alcoholische steatohepatitis (NASH).

Chronische ziekte van een orgaan, als gevolg van chronische ontsteking en daaropvolgende fibrose, volgt een patroon van voortdurende en voortdurende vernietiging van levende functionele cellen en daaropvolgende vervanging door het niet-functionele eiwit collageen, resulterend in fibrose (littekenweefsel) (Wilson). Het ontstaan van fibrose en de daaropvolgende dood van het orgaan wordt aangedreven door voortdurende ontstekingsprocessen en reactieve zuurstofspecies in verband met de aangeboren immuunrespons. Revelation gelooft dat het ombuigen van de aangeboren immuunrespons met REVTx-300 van een pro-inflammatoire naar een anti-inflammatoire (beschermende) staat het evenwicht van de aangeboren immuunrespons kan herstellen om de progressieve vernietiging en littekenvorming van orgaanweefsel te vertragen of te stoppen, zodat het genezingsproces kan plaatsvinden.

Revelation wil in 2023 beginnen met klinische studies.