Schrödinger, Inc. heeft nieuwe preklinische gegevens aangekondigd over zijn krachtige en selectieve CDC7-remmer SGR-2921, tijdens een postersessie op de 64e jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology (ASH), die plaatsvindt in New Orleans, Louisiana. De gepresenteerde gegevens tonen aan dat SGR-2921 sterke anti-tumoractiviteit vertoont in vivo in meerdere acute myeloïde leukemiemodellen (AML), waaronder xenograft-modellen, als monotherapie en in combinatie met standaardzorgmiddelen. Bovendien toont SGR-2921 anti-tumoractiviteit aan in van AML-patiënten afgeleide monsters die resistent zijn tegen standaardzorgmiddelen.

CDC7 is een celcycluskinase dat betrokken is bij de DNA-replicatie en is een belangrijke activator van replicatiestress en DNA-schaderesponsen. Remming van CDC7 wordt beschouwd als een veelbelovende therapeutische aanpak voor de behandeling van kanker, waaronder AML. Schrödinger werkt aan SGR-2921 door middel van investigational new drug (IND)-enabling studies met plannen om in de eerste helft van 2023 een IND-aanvraag in te dienen bij de U.S. Food and Drug Administration en in de tweede helft van 2023 te starten met een fase 1 klinische studie bij patiënten met relapsed/refractaire AML.

De presentatie (Abstract #2653), oInhibitie van CDC7 met SGR-2921 in AML-modellen resulteert in verbeterde DNA-schade en anti-leukemische activiteit als monotherapie en in combinatie met standaardzorgmiddelen,o belichtte preklinische gegevens voor SGR-2921, dat werd ontdekt met behulp van Schrödingers eigen op fysica gebaseerde rekenplatform. Met dit platform kon Schrödinger 79 miljard verbindingen computationeel beoordelen en slechts 226 verbindingen uit alle series synthetiseren voor verdere screening. In een panel van ongeveer 300 kankercellijnen waren AML-cellijnen het meest gevoelig voor SGR-2921, en AML-patiëntmonsters waren ex vivo zeer gevoelig voor CDC7-remming.

In vivo vertoonde SGR-2921 een sterke anti-tumorgroei activiteit in meerdere AML xenograft modellen bij getolereerde doses. In combinatie met hypomethylerende middelen verhoogde SGR-2921 het niveau van replicatiestress, DNA-schade en apoptosemarkers in vitro. Combinatie van SGR-2921 met venetoclax (BCL2-remmer) vertoonde synergetische anti-tumoractiviteit, zowel in vitro als in vivo.

SGR-2921 was zeer actief in AML-cellijnen die resistent waren tegen FLT3-remmers, hypomethylerende middelen en venetoclax, en in multi-agentia-resistente cellijnen. De combinatie van SGR-2921 met FLT3-remmers herstelde gedeeltelijk de gevoeligheid voor FLT3-remming in FLT3-resistente AML-cellijnen. Samen suggereren deze gegevens dat SGR-2921-gemedieerde CDC7-remming een nieuw behandelingsregime zou kunnen zijn, met potentieel nut bij patiënten met recidief en refractaire AML.