Spruce Biosciences, Inc. meldt de basislijnkenmerken van patiënten die zijn ingeschreven in de klinische onderzoeken CAHmelia-203 en CAHmelia-204 naar tildacerfont voor de behandeling van klassieke congenitale bijnierhyperplasie (CAH) bij volwassenen.
CAH is een autosomaal recessieve ziekte, veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor een enzym dat nodig is voor de synthese van belangrijke bijnierhormonen. Bij CAH-patiënten is het lichaam niet in staat om cortisol te produceren, wat ernstige gevolgen heeft voor de gezondheid. De afwezigheid van cortisol verandert de normale feedbackcyclus van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA-as) en leidt tot een overmatige afscheiding van adrenocorticotroop hormoon (ACTH), hyperplasie van de bijnier en bijgevolg een hoge productie van bijnier androgeen. Als gevolg hiervan hebben CAH-patiënten last van vroegtijdige puberteit, verminderde vruchtbaarheid, hirsutisme, acne, de ontwikkeling van bijniertumoren en een verminderde kwaliteit van leven, en daarnaast, voor vrouwen, gemyiliseerde genitaliën en menstruele onregelmatigheden. Momenteel is de enige manier om de productie van overtollige androgenen bij CAH-patiënten te verminderen het toedienen van suprafysiologische doses glucocorticoïden, die specifieke bijwerkingen hebben, waaronder een verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes, hart- en vaatziekten, groeistoornissen, osteoporose, een dunne huid, maag- en darmstoornissen en een verminderde levensduur. Tildacerfont is een krachtige en zeer selectieve, niet-steroïde, eenmaal daags in te nemen orale antagonist van de CRF1-receptor, de receptor voor corticotropine-releasing factor (CRF), een hormoon dat wordt uitgescheiden door de hypothalamus. De CRF1-receptor komt overvloedig tot expressie in de hypofyse, waar het de primaire regulator van de HPA-as is. Door de CRF1-receptor te blokkeren, heeft tildacerfont het potentieel om de ongecontroleerde cortisolfeedback-regulatieroute bij CAH aan te pakken en op zijn beurt de productie van ACTH in de hypofyse te verminderen, waardoor de hoeveelheid androgeen die downstream vanuit de bijnier wordt geproduceerd, wordt beperkt. Door overtollige adrenale androgenen via een onafhankelijk mechanisme onder controle te houden, heeft tildacerfont het potentieel om de ongewenste klinische symptomen die gepaard gaan met een hoge blootstelling aan androgenen te verminderen en zou het behandelend artsen ook in staat kunnen stellen om de suprafysiologische glucocorticoïdendoses die aan CAH-patiënten worden gegeven, te verlagen tot bijna fysiologische niveaus. Tildacerfont is geëvalueerd bij meer dan 200 proefpersonen in negen afgeronde klinische onderzoeken, waarin het over het algemeen goed werd verdragen. Er zijn geen geneesmiddel-gerelateerde ernstige bijwerkingen gemeld in verband met de behandeling met tildacerfont in afgeronde studies. CAHmelia-203 is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, dosisafhankelijk Fase 2b klinisch onderzoek waarin de veiligheid en werkzaamheid van tildacerfont wordt geëvalueerd bij volwassenen met klassieke CAH en sterk verhoogde niveaus van A4 bij aanvang terwijl ze een stabiele glucocorticoïdosering krijgen. Aan deze klinische studie namen 96 patiënten met verhoogde A4-waarden deel. Gedurende de eerste zes weken krijgen de patiënten een geblindeerde placebo om hun therapietrouw aan hun bestaande glucocorticoïdtherapie te beoordelen. Patiënten die aan het einde van deze periode nog steeds aan alle toelatingscriteria voldoen, gaan een driedelige behandelingsperiode in. Tijdens de placebogecontroleerde behandelingsperiode zullen patiënten op een geblindeerde manier gerandomiseerd worden om eenmaal daags placebo, 50 mg, 100 mg of 200 mg tildacerfont te ontvangen. De dosering in de placebogecontroleerde behandelingsperiode zal 12 weken duren. Het primaire eindpunt van de klinische studie is de procentuele verandering in A4 vanaf de uitgangswaarde tot week 12, met secundaire eindpunten waaronder het percentage patiënten met niveaus van 17-OHP en A4 binnen respectievelijk het doelbereik en het normale bereik, en verandering in laesievolume van TART's bij mannen. Na de placebogecontroleerde behandelingsperiode zullen alle patiënten tildacerfont krijgen volgens een dosisescalatieprotocol dat een dosisverhoging tot 200 mg eenmaal daags gedurende 12 weken toestaat. Na de dosisescalatieperiode van 12 weken zullen alle patiënten tildacerfont met 200 mg eenmaal daags blijven ontvangen gedurende nog eens 46 weken. Patiënten die controle krijgen over A4 terwijl ze een suprafysiologische glucocorticoïdbehandeling krijgen, hebben de mogelijkheid om hun glucocorticoïddddosering in de open-labelperiode te verlagen volgens een vooraf gespecificeerd algoritme in het protocol. Bijkomende eindpunten zijn klinische resultaten en door patiënten en clinici gerapporteerde resultaten. CAHmelia-204 is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie om de veiligheid en werkzaamheid van tildacerfont te evalueren bij het verminderen van suprafysiologisch glucocorticoïdgebruik bij ongeveer 90 volwassenen met klassieke CAH bij patiënten die suprafysiologische doses glucocorticoïden gebruiken met normale of bijna normale niveaus van A4 bij baseline. Deze klinische studie bestaat uit twee delen. In het eerste deel van de klinische studie zullen patiënten gerandomiseerd worden om 200 mg tildacerfont eenmaal daags of placebo te ontvangen gedurende 24 weken. Tijdens het tweede deel van de klinische studie krijgen alle patiënten open-label 200mg tildacerfont eenmaal daags gedurende 52 weken. Gedurende de studie zal het afbouwen van glucocorticoïden volgens een vooraf gespecificeerd algoritme worden begeleid en doorgaan tot het laagst mogelijke niveau (fysiologische vervangingsniveaus), zolang de patiënten goed onder controle blijven op basis van standaard biomarkers en klinische beoordelingen. Het primaire eindpunt van deze klinische studie is de absolute verandering in dagelijkse glucocorticoïddddosis in hydrocortison equivalenten (HCe) ten opzichte van de uitgangswaarde op week 24. De procentuele verandering in glucocorticoïddosis vanaf de uitgangswaarde tot week 24 zal worden beoordeeld als secundair eindpunt. De mediane totale cumulatieve GC-dosis (HCe) op week 24, de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in insulineresistentie op week 24 en de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in gewicht op week 24 en na 52 weken behandeling met tildacerfont zullen ook als secundaire eindpunten worden beoordeeld. Effecten op insulineresistentie, gewicht, middelomtrek en botmineraaldichtheid na 52 weken behandeling met tildacerfont zullen worden beoordeeld als verkennende eindpunten.