Theseus Pharmaceuticals, Inc. kondigde aan dat het de inschrijving voor de lopende fase 1/2-studie stopzet en de ontwikkeling van THE-630 bij patiënten met gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) beëindigt. Theseus heeft eerder op 25 mei 2023 initiële dosisescalatiegegevens vrijgegeven van de lopende fase 1/2-studie, die gebruikmaakt van een standaard 3 + 3 dosisescalatieontwerp. Op de afsluitdatum van de gegevens op 21 april 2023 waren 23 patiënten gedoseerd in Cohort 6 (18 mg) en 2 patiënten waren ingeschreven in Cohort 7 (27 mg).

Vanaf 25 mei hadden deze 2 patiënten in Cohort 7 de observatieperiode voor dosisbeperkende toxiciteit (DLT) doorlopen zonder een DLT te ervaren. Na het vrijgeven van de gegevens op 25 mei, kreeg de derde patiënt in Cohort 7 een graad 3 hand-voet huidreactie (HFSR), waardoor het cohort moest worden uitgebreid naar 6 patiënten. Vervolgens vertoonde één van de patiënten die in de uitbreidingsgroep van Cohort 7 was ingeschreven graad 2 HFSR, waardoor een dosisonderbreking van =7 dagen nodig was.

Zowel de graad 3 HFSR als de graad 2 HFSR waarvoor een dosisonderbreking van =7 dagen nodig was, werden volgens het studieprotocol als DLT's beschouwd. Daarom, met 2 van de 6 patiënten die een DLT ervaren, overschrijdt de dosis van 27 mg de maximaal getolereerde dosis (MTD). De Vennootschap gelooft niet dat THE-630 een gedifferentieerd profiel heeft bij doses lager dan 27 mg, wat een blootstelling zou opleveren die ver onder het streefniveau van 100 nanomolaire gemiddelde concentratie ligt.

Als gevolg hiervan heeft het bedrijf besloten om de ontwikkeling van THE-630 in GIST te beëindigen. Patiënten die momenteel in het onderzoek zijn ingeschreven, zullen THE-630 blijven ontvangen totdat aan een criterium voor stopzetting van de behandeling is voldaan. Vanaf 10 juli 2023 zijn 32 patiënten behandeld met THE-630, verdeeld over 7 dosisniveaus (3 mg tot 27 mg).

Zes patiënten ontwikkelden graad 1 tot 3 HFSR (3 patiënten in het 27 mg cohort, 2 patiënten in het 18 mg cohort, en 1 patiënt oorspronkelijk in het 9 mg cohort na intra-patiënt dosisescalatie naar 18 mg). Graad 3 HFSR werd alleen waargenomen bij een patiënt die met de behandeling begon bij 27 mg. HFSR werd niet waargenomen bij doses van 12 mg of lager.

In preklinische toxicologische studies werd geen significante huidtoxiciteit waargenomen. Het bedrijf analyseert de onderzoeksgegevens om de haalbaarheid te bepalen van de ontwikkeling van THE-630 in lage doses voor KIT-geassocieerde mestcel-gedreven ontstekingsindicaties, gezien de krachtige remming van wild-type KIT die werd waargenomen in preklinische tests. Theseus heeft zijn uitgebreide medicinaalchemische inspanningen om KIT te targeten voortgezet, wat heeft geleid tot de ontdekking van een reeks chemisch verschillende, zeer selectieve, pan-variante KIT-remmers voor de behandeling van GIST in de vroege lijn.

Theseus is van plan om in de eerste helft van 2024 een ontwikkelingskandidaat uit deze reeks voor te dragen. Strategische prioriteiten: THE-349 naar klinische studies brengen: THE-349 is een potentieel best-in-class vierde-generatie epidermale groeifactorreceptor (EGFR) tyrosinekinaseremmer (TKI) voor de behandeling van EGFR-mutant niet-kleincellige longkanker. Preklinische gegevens tonen aan dat THE-349 alle belangrijke klassen van EGFR activerende en resistentiemutaties die worden waargenomen in een post-first- of later-line osimertinib setting krachtig kan remmen, kinome en wild-type EGFR selectiviteit bezit, en activiteit heeft in het centrale zenuwstelsel (CZS).

Toxicologische IND-onderzoeken zijn afgerond en Theseus blijft op schema om een Investigational New Drug Application (IND) voor THE-349 in te dienen in het vierde kwartaal van 2023 en zo snel mogelijk daarna te beginnen met het klinische programma, afhankelijk van goedkeuring van de IND door de Amerikaanse Food and Drug Administration. BCR-ABL-programma vervroegen: Theseus wil een krachtige en selectieve, pan-variante BCR-ABL TKI-kandidaat van de volgende generatie ontwikkelen die de balans tussen veiligheid en werkzaamheid optimaliseert voor patiënten met recidief/refractaire chronische myeloïde leukemie (CML) en patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) acute lymfoblastische leukemie (ALL). Theseus is van plan de klinische ontwikkeling voort te zetten bij patiënten met CML die eerder zijn behandeld met een TKI van de tweede generatie of die de T315I-mutatie hebben, en bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met Ph+ ALL.

Theseus is van plan om in de eerste helft van 2024 een ontwikkelingskandidaat voor dit programma voor te dragen. KIT-programma voor GIST bevorderen: KIT-mutant GIST blijft een gebied met een grote onvervulde medische behoefte, waarvoor een pan-variant molecuul nodig is dat gericht is tegen alle belangrijke activerende en resistentiemutaties in KIT, met een hoge selectiviteit, voor gebruik in patiënten in de vroege lijn. Theseus heeft zijn uitgebreide medicinaal-chemische inspanningen om KIT te targeten voortgezet, wat heeft geleid tot de ontdekking van een reeks chemisch verschillende, zeer selectieve, pan-variante KIT-remmers voor de behandeling van GIST in de vroege lijn.

Theseus is van plan om in de eerste helft van 2024 een ontwikkelingskandidaat uit deze serie voor te dragen. Per 30 juni 2023 had het bedrijf ongeveer $ 234 miljoen aan geldmiddelen, kasequivalenten en verhandelbare effecten. Theseus verwacht dat haar huidige geldmiddelen, kasequivalenten en verhandelbare effecten de activiteiten en kapitaaluitgaven tot in 2026 kunnen financieren op basis van haar huidige bedrijfsplan.