Vivoryon Therapeutics N.V. heeft een update gegeven over de klinische ontwikkeling, waarin de voortgang van haar unieke N3pE-amyloid-targeting kleine molecule varoglutamstat bij de ziekte van Alzheimer (AD) wordt belicht. De update bevatte gegevens die werden gepresenteerd op de Alzheimer's Association International Conference (AAIC), die van 16-20 juli 2023 in Amsterdam, Nederland, wordt gehouden. Het bedrijf geeft ook updates van de lopende klinische Fase 2-studies VIVIAD in Europa en VIVA-MIND in de VS: Varoglutamstat is een gedifferentieerd onderzoeksgeneesmiddel op basis van kleine moleculen dat wordt ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Het wordt momenteel onderzocht in twee grote Fase 2-studies, VIVIAD (NCT04498650) in Europa en VIVA-MIND (NCT03919162) in de VS, waar het bewijs blijft leveren van een gunstig veiligheidsprofiel bij de therapeutische dosis van 600 mg tweemaal daags (BID), een dosis waarvan is aangetoond dat deze resulteert in een doelbezetting van bijna 90%. Varoglutamstat is ontworpen om de vorming van N3pE- Abeta te voorkomen, in plaats van zich te richten op het opruimen van bestaande plaques, waardoor het een interventie is die voorafgaat aan andere benaderingen zoals monoklonale antilichamen (mAbs). Via een tweede werkingsmechanisme moduleert varoglutamstat ook de neuro-inflammatie via de CCL2-route, die op zijn beurt de tau-pathologie beïnvloedt.

Varoglutamstat bleek goed te worden verdragen in zowel een afgeronde eerste fase 1-studie bij meer dan 200 deelnemers als in de daaropvolgende eerste fase 2a-studie bij patiÃ"nten, SAPHIR (NCT02389413), waaraan 120 patiÃ"nten met beginnende AD deelnamen. Belangrijk is dat deze studie al na 12 weken behandeling aantoonde dat niet alleen de pathologische kenmerken verbeterden, maar ook de synaptische functie en connectiviteit, cognitie, geheugen en aandacht bij AD-patiÃ"nten, inclusief statistisch significante veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in het werkgeheugen. VIVIADÂ (NCT04498650) is een geavanceerd fase 2b-onderzoek dat wordt uitgevoerd in Europa en is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van varoglutamstat te evalueren bij 259 (uiteindelijke aantal gerandomiseerde deelnemers) proefpersonen met milde cognitieve stoornissen (MCI) en milde Alzheimeracosziekte (AD).

Gegevens van AAIC 2023: P1-18 /P1-904 Poster #82642 aco acVIVIAD, een Fase 2b-studie waarin Varoglutamstat wordt onderzocht bij patiënten met MCI of milde AD: Analyse van gegevens over cognitie bij aanvang.ac Deze gegevens tonen aan dat Vivoryonacos strategie om personen te rekruteren met aanwijzingen voor tekorten bij aanvang van de WAIS-IV coderingstest, een bekende maat voor cognitieve functie, met succes studiecohorten verrijkt met betrekking tot tekorten in aandacht en werkgeheugen, waardoor een betrouwbare beoordeling van potentiële cognitieve verbetering na behandeling mogelijk is. In de VIVIAD-studie werd een nieuwe verrijkingsstrategie toegepast om er zeker van te zijn dat de deelnemers aan de studie op de basislijn herstelbare tekorten vertoonden in aandacht en werkgeheugen. VIVIAD gebruikt de WAIS-IV coderingstest om patiënten met herstelbare cognitieve tekorten in de doeldomeinen te selecteren.

De inclusiecriteria voor het onderzoek omvatten een score van minstens 0,5 SD (standaarddeviaties) onder het leeftijdsaangepaste gemiddelde op de WAIS-IV subtest Codering. Ongeveer 20% van de gescreende patiënten voldeed tijdens de screening niet aan de inclusiecriteria omdat ze goed presteerden op de WAIS-IV coderingstest. Daarnaast werd voor het selecteren van patiënten met een milde ziekte de MMSE-afkapwaarde vastgesteld op 20, waardoor 8%Â van de patiÃ"nten niet aan de inclusiecriteria voldeed omdat ze onder deze afkapwaarde vielen.

De prestaties van de WAIS-IV coderingstest vertonen een redelijk goede correlatie met de metingen die het primaire resultaat vormen, d.w.z. detectie (DET), identificatie (IDN) en één terugtest (ONB) van de Cogstate NTB, zoals beoordeeld door de Spearman correlatiecoÃ"fficiÃ"nten van respectievelijk 0,27, 0,44 en 0,47, met gebruik van de geblindeerde basislijngegevens van alle gerandomiseerde patiÃ"nten. Het gebruik van MMSE en WAIS-IV coderingstest, samen met inclusiecriteria gebaseerd op CSF biomarkers (Abeta en p-tau) zijn waardevolle hulpmiddelen bij het identificeren en werven van patiënten met MCI of milde AD die al tekorten hebben in werkgeheugen en aandacht. Veiligheidsresultaten: Gegevens van alle 259 gerandomiseerde patiënten toonden geen klinische tekenen van ARIA op de afsluitdatum van 14 juni 2023.

Zowel het totale aantal SAE's als het stopzettingspercentage waren aanzienlijk lager dan de respectievelijke aantallen bij de 800 mg BID-dosering varoglutamstat in Vivoryonacos voltooide fase 2a SAPHIR-studie, terwijl het niveau van doelremming bij de dosering in beide studies vergelijkbaar bleef. Na zorgvuldige beoordeling van de bijgewerkte veiligheidsgegevens heeft de onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (DSMB) tijdens zijn recente vergadering op 22 juni 2023 besloten dat de studie volgens plan moet worden voortgezet en dat er geen extra DSMB-vergadering nodig is totdat de studie is voltooid. De studie ligt op schema voor de uitlezing van de definitieve gegevens in Q1/2024.

Open-label uitbreidings (OLE) studie: Vivoryon is begonnen met de voorbereidingen voor een OLE-studie om patiënten een langetermijnbehandelingsoptie te bieden na voltooiing van de behandeling volgens het VIVIAD- of VIVA-MIND-protocol. De start van de OLE-studie is afhankelijk van het resultaat van VIVIAD. VIVA-MIND (NCT03919162) is een aanvullende Fase 2-studie voor varoglutamstat die wordt uitgevoerd in de VS en waarbij wordt getracht 180 patiÃ"nten met beginnende AD in te schrijven voor het Fase 2a adaptieve dosisbepalingsgedeelte en nog eens 234 patiÃ"nten in te schrijven voor het Fase 2b-gedeelte van de studie.

Updates van de studie:Â Het eerste cohort werd volledig gerandomiseerd naar de studie zoals gepland en de studie werft nu deelnemers voor het tweede cohort, met 19 open locaties in de VS. Tijdens de vergadering van 12 juni 2023 adviseerde de onafhankelijke DSMB van de studie om de studie ongewijzigd voort te zetten, waarbij de grondgedachte voor versnelde uptitratie naar een dosering van 600 mg BID werd ondersteund. De Vennootschap verwacht een beslissing over de definitieve grootte van de studie na de uitlezing van de gegevens van de VIVIAD-studie. Vivoryon is van plan om in Q4/2023 een update van de studie te geven.