Vivoryon Therapeutics N.V. heeft een uitgebreid overzicht gegeven van de voortgang van de lopende klinische ontwikkeling van varoglutamstat, een oraal toegediende nieuwe kleine molecule. De klinische studies van Varoglutamstat in het midden- tot eindstadium, VIVIAD en VIVA-MIND, waarin het potentieel voor de behandeling van de vroege ziekte van Alzheimer (AD) wordt geëvalueerd, omvatten een breed scala aan belangrijke primaire en secundaire eindpunten met betrekking tot cognitie, functie en neuronale connectiviteit. Klinisch programma Varoglutamstat: Het klinische ontwikkelingsprogramma van varoglutamstat voor de vroege AD is gebaseerd op een sterke wetenschappelijke onderbouwing die geworteld is in de onderzoeks- en ontdekkingsactiviteiten van Vivoryon in combinatie met de steun van toonaangevende academische partners en wetenschappelijke organisaties wereldwijd.

Varoglutamstat is ontworpen om de vorming van N3pE-Abeta te voorkomen, in plaats van zich te richten op het verwijderen van bestaande plaques, waardoor het een interventie is die voorafgaat aan andere benaderingen zoals monoklonale antilichamen (mAbs). Door een tweede werkingsmechanisme moduleert varoglutamstat ook de neuro-inflammatie via de CCL2-route, wat op zijn beurt een extra positief effect heeft op de tau-pathologie. Preklinische gegevens ondersteunen de N3pE-Abeta-hypothese met de volgende belangrijke hoogtepunten: Pyroglutamaat-gemodificeerde Abeta (N3pE-Abeta) is een trigger van toxiciteit en ziektepathologie in de ziekte van Alzheimer en er is een sterke reden om N3pE-Abeta aan te pakken om een therapie op maat voor de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen.

Experimentele gegevens tonen aan dat N3pE-Abeta zeer verschillende fysisch-chemische eigenschappen heeft in vergelijking met andere Abetavarianten, waaronder het vermogen om zeer toxische oligomeren en fibrillen te vormen samen met niet-gemodificeerde Abetavarianten. Sterk preklinisch bewijs ondersteunt de hypothese dat het verminderen van de vorming van N3pE-Abeta door het enzym QPCT te remmen, het verloop van de progressie van AD kan veranderen. Varoglutamstat is een gedifferentieerd onderzoeksgeneesmiddel op basis van kleine moleculen dat in ontwikkeling is voor de behandeling van de vroege vorm van AD.

Als oraal toegediende behandeling die gemakkelijk thuis kan worden ingenomen, biedt varoglutamstat aanzienlijke voordelen wat betreft gebruiksgemak voor patiënten. Belangrijk is dat, in overeenstemming met het werkingsmechanisme, de veiligheidsgegevens tot nu toe aangeven dat varoglutamstat mogelijk zonder vergelijkbare risico's op hersenzwelling en -bloeding (ARIA) zou kunnen worden gebruikt als amyloïdverlagende mAbs. Het wordt momenteel onderzocht in twee grote fase 2-studies, VIVIAD (NCT04498650) in Europa en VIVA-MIND (NCT03919162) in de VS. De twee studies samen bieden een diepgaand en robuust inzicht in het effect van varoglutamstat op cognitie en dagelijks functioneren van patiënten met beginnende AD, waarbij een reeks belangrijke primaire en secundaire eindpunten voor werkzaamheid wordt vastgelegd.

Bovendien zal VIVALONG (de open-label verlengingsstudie) de mogelijke bevestiging bieden van de voordelen van varoglutamstat op het gebied van veiligheid en gezondheidsuitkomsten op de lange termijn, nadat patiënten de dubbelblinde studies VIVIAD en VIVA-MIND hebben voltooid. Het onderzoek zal ook helpen om relevante farmaco-economische gegevens te genereren. VIVIAD (NCT04498650) is een fase 2b-studie die wordt uitgevoerd in Europa en is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van varoglutamstat te evalueren bij 259 proefpersonen met milde cognitieve stoornissen (MCI) en milde AD.

Het primaire eindpunt, dat een combinatie is van drie elementen van de Cogstate neuropsychologische testbatterij (NTB), genaamd "Cogstate 3-item scale", omvat Identificatie-, Detectie- en One Back-tests en evalueert aandachts- en werkgeheugendomeinen gedurende 48-96 weken. Belangrijke secundaire werkzaamheidseindpunten zijn in hiërarchische volgorde: Cogstate Brief Battery (CBB, 4-item schaal), de volledige Cogstate NTB (8-item schaal), de Amsterdam Instrumental Activities of Daily Living Questionnaire (A-IADL-Q), en elektro-encefalogram (EEG).

Het doel van de Cogstate 3-item schaal (Identification, Detection, One Back) als primair eindpunt is het bevestigen van de positieve bevindingen op het gebied van werkgeheugen en aandacht die waargenomen zijn in de SAPHIR studie. De CBB (3-item schaal plus One Card Learning), het eerste secundaire eindpunt, wordt op de markt gebracht als Cognigram en is door de Amerikaanse Food & Drug Administration (FDA) en meerdere andere regelgevende instanties goedgekeurd als medisch hulpmiddel om cognitie te beoordelen bij vroege AD-patiënten. De volledige Cogstate NTB (8-item-schaal) maakt een beoordeling van het resultaat op verschillende cognitieve domeinen mogelijk.

De A-IADL-Q is een volledig gevalideerde en gevoelige schaal om de beperking van het dagelijks functioneren bij patiënten met de vroege AD te meten. Het EEG registreert veranderingen in grootschalige neuronale en synaptische activiteit. Thetavermogen is geselecteerd als een belangrijk secundair eindpunt omdat het goed gecorreleerd is met het werkgeheugen en aangetoond is dat het toeneemt (verslechtert) bij AD.

Formele significantietests zullen beginnen met de Cogstate NTB 3-itemschaal en doorgaan totdat het eerste eindpunt geen p-waarde < =0,05 laat zien. Bovendien zal er een aanvullende verkennende analyse worden uitgevoerd voor domeinen zoals het werkgeheugen, het executieve geheugen, het episodische geheugen en taal via de spraaktest van Winterlight Labs. Samengevat biedt de analyse een gedetailleerde prestatiebeoordeling van varoglutamstat voor de belangrijkste relevante cognitieve prestatieparameters.

Het einde van de actieve behandelingsfase in VIVIAD wordt geschat tegen eind 2023, waarna een periode van veiligheidsfollow-upbezoeken en nauwgezette gegevens- en statistische analyse volgt. Vivoryon blijft op schema om definitieve topline gegevens te delen in het eerste kwartaal van 2024 en de volledige dataset op een volgende medische bijeenkomst.