Voyager Therapeutics, Inc. kondigde de presentatie aan van gegevens met betrekking tot zijn TRACER??-capsideplatform en TRACER-gestuurde gentherapieprogramma's op de 27e jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT). Capsids van de tweede generatie, intraveneus toegediend (IV), ontwikkeld via het TRACER-platform, vertoonden een verbeterde penetratie van de bloed-hersenbarrière (BBB), een grotere lever-detargeting en transductie van 50-75% van de cellen in verschillende hersengebieden, met meer dan 95% transductie in bepaalde belangrijke celtypes zoals Purkinje-neuronen.

Verder verminderde een gentherapie in preklinische ontwikkeling voor SOD1 amyotrofische laterale sclerose (ALS), die een SOD1 RNAi-transgen verpakt in een tweede-generatiecapside combineert, de expressie van SOD1 boodschapper-RNA (mRNA) met wel 80% in het ruggenmerg van motorneuronen van niet-menselijke primaten (NHP) na een enkelvoudige intraveneuze toediening in een klinisch relevante dosis van 3E13 vg/kg. De potentiële vertaalbaarheid van deze capsids wordt ondersteund door gegevens over meerdere diersoorten, waaronder muizen en meerdere soorten NHP, evenals binding aan Alkalische Fosfatase (ALPL, voorheen Receptor X genoemd) in meerdere diersoorten en in menselijke cellen. Deze gegevens worden toegelicht in de mondelinge presentatie "Continued directed evolution of VCAP-101 and VCAP-102 identifies second generation capsids with increased brain tropism in non-human primates and mice (#119)?

op 8 mei 2024, 16:30 ? 16:45 uur ET. Aanvullende gegevens die de potentiële vertaalbaarheid, activiteit tegen therapeutische doelwitten, produceerbaarheid en prestaties van Voyager's TRACER capsids aantonen, worden gepresenteerd in 12 mondelinge en posterpresentaties tijdens de ASGCT-bijeenkomst, als volgt: Capsiden van de tweede generatie: Mondelinge presentatie: Continued directed evolution of VCAP-101 and VCAP-102 identifies second generation capsids with increased brain tropism in non-human primates and mice (#119).

Met behulp van zijn TRACER capsid ontdekkingsplatform heeft Voyager een tweede generatie capsids ontwikkeld met verder geoptimaliseerde kenmerken, waaronder centraal zenuwstelsel (CZS) tropisme en lever detargeting, in vergelijking met VCAP-101 of VCAP-102 capsids. Met lage doses (3E13 vg/kg) IV toegediend in een NHP-model, bereikten Voyager's capsids van de tweede generatie transgene expressie in tot 65% van de neuronen en tot 97% van de astrocyten in verschillende hersengebieden, waaronder corticale en subcorticale gebieden. Een SOD1 RNAi-transgen verpakt in een tweedegeneratiecapside en toegediend IV verminderde de SOD1-mRNA-expressie met wel 80% in ruggenmergmotorneuronen van NHP.

De potentiële vertaalbaarheid van Voyager's capsids wordt ondersteund door gegevens over muizen en meerdere NHP-modellen, evenals binding aan ALPL, een zeer geconserveerde celoppervlakreceptor die tot expressie komt op de BBB en die zorgt voor een verbeterd hersentropisme van Voyager's capsids in meerdere soorten en in menselijke cellen. Vooruitgang in gentherapieprogramma's voor het centrale zenuwstelsel: Intraveneuze toediening van BBB-penetrerende, MAPT-blokkerende AAV-gen-therapie zorgt voor een brede en robuuste verlaging van Tau in het CZS in muismodellen voor tauopathie (#1602). Een enkele IV toediening van een tau silencing gentherapiekandidaat in een muismodel dat menselijke tau tot expressie brengt, resulteerde in dosis-afhankelijke toename in vectorgenen en gelijktijdige reducties in tau mRNA niveaus tot 90%, die gepaard gingen met significante reducties (50-70%) in menselijke tau eiwitniveaus in de hersenen.

Voyager verwacht in 2026 een aanvraag voor een investigational new drug (IND) in te dienen voor dit programma. Intraveneuze toediening van AAV gentherapie voor de behandeling van SOD1-ALS zorgt voor brede SOD1 verlaging in NHP (#1647). Een krachtig SOD1 RNAi-transgen verpakt in een nieuw TRACER?-geëvolueerd kapsel en IV toegediend bij NHP's leidde tot een gunstig veiligheidsprofiel en aanzienlijke reductie van SOD1-mRNA in kritieke ruggenmerg- en hersengebieden die betrokken zijn bij ALS.

Voyager verwacht medio 2025 een IND-aanvraag in te dienen voor dit programma. Werkingsmechanisme en vertaling naar andere soorten: Identificatie en karakterisering van een sterk geconserveerde celoppervlakreceptor die gebruikt wordt door gemanipuleerde BBB-penetrerende AAV-capsids met verbeterd hersentropisme in niet-menselijke primaten en muizen (#975). Voyager identificeerde een zeer goed geconserveerde celoppervlakreceptor die zorgt voor een verbeterd hersentropisme van de VCAP-101/102 gemanipuleerde capsideklasse.

De ontdekking van een geconserveerde receptor voor verschillende soorten die de passage door de BBB van een nieuwe gemanipuleerde AAV-capsideklasse vergemakkelijkt, betekent een belangrijke stap voorwaarts in de ontwikkeling van doelgerichte geneesmiddelen voor het CZS en biedt een basis voor het rationele ontwerp van AAV-vectoren van de volgende generatie. Opstelling van een voorspellend transcytosemodel om capside-receptor interactie en fenotype van BBB-penetrerende AAV-varianten na te bootsen (#976). Om het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het verbeterde hersentropisme van VCAP-102 verder te karakteriseren, ontwikkelde Voyager een transcytosemodel dat de VCAP-102 receptor uitdrukt in gekweekte cellen en toonde aan dat VCAP-102 en capsids van de tweede generatie, maar niet de AAV9-capside, efficiënte transcytose vertoonden.