Assembly Biosciences, Inc. heeft klinische en preklinische gegevens van zijn virologieportefeuille gerapporteerd op de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), The Liver Meeting®. De nieuwe gegevens worden op de conferentie gepresenteerd als onderdeel van vier posterpresentaties, waaronder twee late pauzepresentaties. In de poster getiteld oABI-4334, een nieuwe hepatitis B kernremmer, versnelt capsid assemblage en remt cccDNA vorming via meerdere paden,o worden preklinische gegevens gepresenteerd die de kernremmende activiteit van ABI-4334 (4334) tegen pgRNA encapsidatie en covalent gesloten circulair DNA (cccDNA) vorming verder aantonen en detailleren.

Aangetoond werd dat deze activiteiten deels te wijten zijn aan het vermogen van 4334 om zowel de vorming van lege capsiden te versnellen als intacte capsiden voortijdig te verstoren. 4334 vertoont een lage of subnanomolaire potentie tegen zowel DNA-replicatie als cccDNA-vorming, met EC50-concentraties ruim onder de voorspelde minimale plasmaconcentratie. Verder is dit onderzoek de eerste keer dat een kernremmer het unieke vermogen heeft aangetoond om capsids die DL-DNA bevatten voortijdig te verstoren, wat de integratie van HBV kan beïnvloeden.

Deze gegevens ondersteunen de voortgang van 4334 naar Fase 1 klinische studies. Een nieuwe klasse van zeer krachtige, oraal biobeschikbare HBV- en HDV-invoerremmers wordt belicht op de poster getiteld oPreclinische karakterisering van een nieuwe klasse van zeer krachtige kleine molecule-invoerremmers van het Hepatitis B- en D-virus.o Deze klasse verbindingen vertoont nanomolaire activiteit in vitro om HBV- en HDV-infectie in levercellen te remmen. Verder is aangetoond dat deze verbindingen in staat zijn preS1-binding met NTCP, de functionele receptor voor HBV- en HDV-opname, te remmen en de NTCP-gemedieerde galzuuropname te remmen.

In preklinische farmacokinetische (PK) studies toont deze klasse van moleculen gunstige PK-eigenschappen, waaronder een hoge permeabiliteit en biologische beschikbaarheid en potentieel voor eenmaal daagse dosering bij patiënten. Bij Assembly Bio wordt gewerkt aan de optimalisatie van deze serie, en de nominatie van de kandidaat wordt verwacht in 2023. In de late poster getiteld oPreclinische karakterisering van een nieuwe levergerichte kleine molecule die hepatitis B-virus efficiënt remt door type I interferonsignalering te activeren, o richten de gegevens zich op een nieuwe klasse van oraal biobeschikbare interferon-alfa-receptoren (IFNAR) die HBV en andere virussen efficiënt remmen.

In tegenstelling tot kernremmers of entecavir remmen deze verbindingen de HBsAg-productie, ongeacht of zij vóór de infectie of na de vorming van cccDNA worden toegediend. De agonisten blijken IFNa-signalering te activeren via de JAKuSTAT-route, wat leidt tot inductie van door interferon gestimuleerde genen. Bovendien suggereren voorlopige gegevens dat deze klasse verbindingen langdurige antivirale effecten kan induceren wanneer cellen zelfs gedurende korte perioden (15 minuten) aan de verbindingen worden blootgesteld.

PK-studies tonen aan dat deze agonisten een goede orale biologische beschikbaarheid hebben en dat de halfwaardetijd kan worden gemoduleerd op basis van de structuur. Er wordt gewerkt aan de optimalisatie van meerdere agonisten. Klinische resultaten van de studie waarin de eerste generatie kernremmer vebicorvir (VBR) in combinatie met AB-729 van Arbutus Biopharma wordt geëvalueerd bij HBV, worden gepresenteerd op de late poster getiteld oEvaluatie van de combinatie van vebicorvir, NrtI en AB-729 bij virologisch onderdrukte patiënten met HBeAg-negatieve chronische hepatitis B-virusinfectie: Interim analysis from an open label phase 2 study.o Gegevens van deze klinische studie geven aan dat alle geteste regimes over het algemeen goed werden verdragen.

De tussentijdse gegevens suggereren verder dat de toevoeging van VBR aan AB-729 plus behandeling met een nucleos(t)ide reverse transcriptaseremmer (NrtI) niet resulteert in aanzienlijk grotere verbeteringen van markers van actieve HBV-infectie tijdens de behandeling in vergelijking met AB-729+Nrtl. Geen enkele patiënt behaalde HBsAg-verlies of HBsAg-seroconversie tijdens de behandelingsperiode van 48 weken.