BeyondSpring Inc. heeft nieuwe gegevens aangekondigd die preklinisch proof-of-concept vertalen naar klinisch bewijs van de immunomodulerende activiteit van plinabuline. BeyondSpring en MD Anderson presenteerden de gegevens op de Society for Immunotherapy of Cancer's (SITC) 38th Annual Meeting op 4 november in San Diego, CA over een open-label, Fase 1 mandstudie aan The University of Texas MD Anderson Cancer Center bij kankerpatiënten na progressie met PD-1, PD-L1 en/of CTLA-4 antilichamen (NCT04902040) in zes kankertypes.

Op basis van preklinische modellen, waarbij plinabuline plus bestraling en anti-PD-1 antilichaam de activatie van dendritische cellen (DC), T-celproliferatie en abscopaal effect verbetert, werd een klinische studie gestart om deze bevindingen te testen. Bij het afsluiten van de Fase 1-gegevens (31 augustus 2023) werden 19 zwaar voorbehandelde patiënten met 6 verschillende kankers blootgesteld aan plinabuline (30 mg/m2) na bestraling van een te wijzigen laesie (3-6 uur na elkaar) plus anti-PD-1 antilichaam, waaronder pembrolizumab of nivolumab. 11 van de 14 patiënten kwamen in aanmerking voor beoordeling van de werkzaamheid volgens RECIST-criteria en hadden meetbare doelwitlaesieresponsen in de niet-bestraalde tumorlaesie.

Ziektecontrolesnelheid evalueert de tumorreductie in de niet-bestraalde tumor om het abscopale effect van immuunagentia te beoordelen. 80% DCR (disease control rate) in niet-bestraalde tumor: Bij 10 immuuntherapie-refractaire patiënten van 6 verschillende kankers (Hodgkinlymfoom, NSCLC, SCCHN, Merkelcelcarcinoom, RCC, fibrolamellair HCC) is de drievoudige combinatie van plinabuline veilig en levert een bemoedigende respons op met 80% ziektecontrole (3 PR, 5 SD, 2 PD). Duurzame respons bij zwaar voorbehandelde patiënten: 2 Hodgkin-lymfoompatiënten die progressie vertoonden na respectievelijk 12 of 16 eerdere behandelingslijnen, hadden een duurzame respons met één PR en één SD.

Deze patiënten zetten de behandeling voort na het afsluiten van de gegevens. DC-rijping bij responderende patiënten: Plinabuline toegediend na het begin van de bestraling induceert een vroege systemische immuunrespons (3 dagen later detecteerbaar) in subsets van DC en monocyten in het perifere bloed bij patiënten met klinisch voordeel (PR+SD). Plinabuline medieert GEF-H1-afhankelijke immuunactivatie in responderende patiënten: Bij patiënten met PR+SD geeft tumor scRNAseq analyse GEF-H1-afhankelijke immuunactivatie aan in subsets van DC en monocyte-afgeleide macrofagen.

Een dergelijke activering werd niet gezien bij patiënten met PD. Aanvullende biomarkeranalyses bij baseline en na de behandeling zijn aan de gang. Fase 1 studieregime: Alle proefpersonen kregen een drievoudige combobehandeling van bestralingstherapie (RT) + plinabuline + pembrolizumab of nivolumab in cyclus 1, gevolgd door hetzelfde anti-PD-1 antilichaam en plinabuline combo-regime in cyclus 2 en daarna tot progressie van de ziekte of ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit, terugtrekking uit de studiebehandeling of stopzetting van deze studie.

Een korte kuur van lokale consolidatieve RT werd toegediend in cyclus 1 vanaf dag 1. Optioneel kon sequentiële RT worden toegediend om andere onbehandelde laesies te behandelen, naar goeddunken van de behandelend arts in cyclus 2 van alle regimes. Plinabuline werd gedoseerd op Dag 1 en Dag 4 van Cyclus 1 van elk anti-PD-1-regime, en als optionele RT werd gegeven in Cyclus 2, werd Plinabuline ook gegeven op Dag 4 van Cyclus 2. Plinabuline werd gegeven op Dag 1 van Cyclus 3 en daarna. Anti-PD-1 antilichaam werd op Dag 1 van elke behandelingscyclus gedoseerd (ook op Dag 15 [Q4W] in geval van een regime dat Nivolumab als Anti-PD-1 mAb bevat).

Proefpersonen ontvingen hetzelfde anti-PD-1/PD-L1 mAb als zij tijdens de eerdere behandeling niet kregen.