CStone Pharmaceuticals kondigde de aflevering aan van een mondelinge presentatie getiteld "Translationele overwegingen bij de ontwikkeling van CS5001, een PBD-gebaseerde ADC tegen ROR1, een tumorspecifiek doelwit" op de 13e World Antibody Drug Conjugate Conference (World ADC London). Hoogtepunten: Profilering van CS5001 tegen kankercellijnen toonde krachtige cytotoxiciteit in zowel hematologische kanker- als vaste tumorcellijnen die ROR1 tot expressie brengen. CS5001 toonde ook significante ROR1-afhankelijke in vivo anti-tumoractiviteit in cellijn en menselijke xenograft muismodellen van triple-negatieve borstkanker.

Als een van de meest klinisch geavanceerde ROR1 ADC's wereldwijd, is CS5001 bezig met fase I dosis-escalatie. Tumorspecifieke celdoding door ADC's berust op doelgemedieerde internalisatie en afgifte van cytotoxische lading. CS5001 is een ADC gewapend met een ultra-potente pyrrolobenzodiazepine (PBD) lading om de cytotoxiciteit gemedieerd door receptor tyrosine kinas-like orphan receptor 1 (ROR1), een tumorspecifieke receptor voor zowel hematologische maligniteiten als vaste tumoren, te maximaliseren.

Deze translationele studie van CS5001 heeft tot doel het potentieel van de ontwikkeling van CS5001 in vaste tumoren te onderzoeken, met inbegrip van de evaluatie van ROR1-expressie in menselijke monsters van verschillende vaste tumoren, in vitro cytotoxiciteit en in vivo werkzaamheid van CS5001 en hun correlatie met ROR1-expressie, waarbij ROR1-expressie wordt gevalideerd als een potentiële voorspellende biomarker voor de latere klinische ontwikkeling van CS5001. Uit de resultaten bleek dat ROR1 tot expressie kwam in meerdere vaste tumoren, en CS5001 vertoonde een krachtige cytotoxiciteit tegen zowel hematologische als vaste tumorcellen die ROR1 tot expressie brachten. CS5001 toonde ook significante ROR1-afhankelijke tumorgroei remming in muis xenograften van vaste tumoren en menselijke TNBC PDX modellen.

CS5001 is een veelbelovend kandidaatgeneesmiddel met potentieel voor precisiebehandeling bij zowel hematologische tumoren als kwaadaardige vaste tumoren. De wereldwijde multi-regionale dosisbepalende fase I klinische studie van CS5001 heeft de veiligheidsbeoordeling van verschillende dosisniveaus afgerond, met resultaten die wijzen op een goede veiligheid en verdraagbaarheid. Eerder werden preklinische gegevens van CS5001 gepresenteerd in een late-breaking abstract (LBA) sessie op het 33e International Molecular Targets and Cancer Therapeutics Symposium in 2021.

De gegevens gaven aan dat CS5001 sterke selectieve cytotoxiciteit vertoont in verschillende ROR1-expresserende tumorcellijnen en significante in vivo anti-tumoractiviteit in zowel bloed- als vaste tumor xenograft muismodellen. CS5001 (ROR1 ADC): CS5001 is nu een antilichaam-drug conjugaat (ADC) in klinische fase gericht tegen ROR1 (receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1). CS5001 heeft een uniek ontwerp en LCB's eigen tumor-cleavable linker en pyrrolobenzodiazepine (PBD) prodrug.

Pas na het bereiken van de tumor worden de linker en prodrug gesplitst om het PBD-toxine vrij te maken, wat resulteert in dodelijke DNA-kruisverbindingen in kankercellen. Het gebruik van de linker plus PBD prodrug helpt effectief het toxiciteitsprobleem van traditionele PBD payloads aan te pakken, wat leidt tot een beter veiligheidsprofiel. Bovendien maakt CS5001 gebruik van plaatsspecifieke conjugatie voor een precieze verhouding tussen het geneesmiddel en het antilichaam, wat homogene productie en grootschalige productie mogelijk maakt.

In oktober 2020 ondertekende CStone een licentieovereenkomst met LegoChem Biosciences Inc. (LCB) voor de ontwikkeling en commercialisering van CS5001, dat oorspronkelijk tot stand kwam door samenwerking van LCB en ABL Bio, beide in Zuid-Korea gevestigde toonaangevende biotechbedrijven. Volgens de overeenkomst krijgt CStone het exclusieve wereldwijde recht om CS5001 te ontwikkelen en te commercialiseren buiten de Republiek Korea.