Cytokinetics, Incorporated kondigde aan dat de volledige resultaten van COURAGE-ALS (Clinical Outcomes Using Reldesemtiv on ALSFRS-R in a Global Evaluation in ALS) werden gepresenteerd op het 34e International Symposium on ALS/MND door Jeremy Shefner, M.D., Ph.D., hoofdonderzoeker van COURAGE-ALS, hoogleraar neurologie, Barrow Neurological Institute, University of Arizona College of Medicine Phoenix. COURAGE-ALS werd ontworpen met twee geplande tussentijdse analyses van ongeblindeerde gegevens door het Data Monitoring Committee. Bij de tweede tussentijdse analyse adviseerde het Data Monitoring Committee om de klinische studie stop te zetten wegens nutteloosheid.

Vervolgens beëindigde het bedrijf de studie in maart 2023 en stopte de behandeling met reldesemtiv bij alle patiënten, inclusief de patiënten in de open-label verlengingsstudie, COURAGE-ALS OLE. De ontwikkeling van reldesemtiv is beëindigd. Op het moment van stopzetting van COURAGE-ALS waren 486 patiënten gestart met de behandeling met reldesemtiv of placebo en hadden 276 patiënten de dosering gedurende 24 weken voltooid.

Behandeling met reldesemtiv gedurende 24 weken had geen effect op het primaire werkzaamheidseindpunt van verandering van baseline tot week 24 in de ALS Functional Rating Scale Revised (ALSFRS-R) (joint rank test p=0,11). Patiënten die werden behandeld met reldesemtiv gingen 5,3 punten per maand achteruit (SD=5,3), terwijl patiënten die werden behandeld met placebo 4,8 punten per maand achteruit gingen (SD=4,4). Geen enkele vooraf gedefinieerde subgroep van patiënten gaf de voorkeur aan behandeling met reldesemtiv.

Patiënten met een snellere ziekteprogressie ondervonden geen groter behandeleffect van reldesemtiv, in tegenstelling tot analyses die post hoc werden uitgevoerd van FORTITUDE-ALS, de klinische studie van fase 2 met reldesemtiv, die suggereerden dat behandeleffecten duidelijker waren bij patiënten met een snellere ziekteprogressie. Reldesemtiv toonde ook geen effect aan op belangrijke secundaire eindpunten, waaronder verandering van de uitgangswaarde tot week 24 in klinische procent voorspelde geforceerde vitale capaciteit (FVC), ALS Questionnaire 40 (ALSAQ-40) en handgreepkracht. De incidentie van ernstige ongewenste voorvallen in COURAGE-ALS was vergelijkbaar tussen de placebogroep en de reldesemtiv-groep.

De meest voorkomende behandelingsernstige bijwerkingen (TEAE's) kwamen voor in systeemorgaanklassen, waaronder ademhalings-, thorax- en mediastinumaandoeningen, gastro-intestinale aandoeningen en infecties en plagen. Over het geheel genomen traden ook niet-ernstige TEAE's op met een vergelijkbare frequentie tussen de placebogroep en de reldesemtiv-groep. De enige niet-ernstige TEAE die verschilde tussen de placebogroep en de reldesemtivgroep was abnormaal laboratoriumonderzoek, voornamelijk veroorzaakt door verhoogde transaminasen, dat voorkwam bij 18,8% van de patiënten die met reldesemtiv werden behandeld en 11,8% van de patiënten die met placebo werden behandeld.

De belangrijkste doodsoorzaak voor patiënten in COURAGE-ALS was ademhalingsfalen/arrest, hulp bij zelfdoding/euthanasie, ALS en infecties. De sterftecijfers waren vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen; er werden geen sterfgevallen beoordeeld die gerelateerd waren aan de behandeling met reldesemtiv. COURAGE-ALS werd ontworpen met functies die bedoeld waren om de last van deelname aan een klinische studie voor zowel ALS-patiënten als het personeel op de locatie te verminderen, waaronder bezoeken op afstand.

Alle deelnemers kregen een mobiel apparaat om de ALSAQ-40 in te vullen en een draagbare spirometer om thuis de FVC te meten. Daarnaast werden er tijdens bezoeken aan de kliniek minder spieren getest met handheld dynamometrie (HHD) in vergelijking met eerdere onderzoeken. Na beëindiging van de klinische studie werd er een enquête gehouden onder het personeel van de locatie en, zoals opgenomen in de oorspronkelijke opzet van de studie, werden er kwalitatieve interviews gehouden met een subset van deelnemers aan de studie om hun ervaring te beoordelen.

Er werden antwoorden op de enquête ontvangen van 141 medewerkers in Noord-Amerika, Europa en Australië, waaronder studiecoördinatoren, onderzoekers, ALSFRS-R getrainde beoordelaars, HHD/grip beoordelaars en FVC getrainde beoordelaars. De resultaten van de enquête toonden aan dat het personeel de bezoeken op afstand gunstig beoordeelde bij de beslissing om als site deel te nemen aan COURAGE-ALS. Sites geloofden dat de bezoeken op afstand een gunstige invloed hadden op de beslissing van een deelnemer over de studie en de mogelijkheid om een bezoek in de kliniek om te zetten in een bezoek op afstand resulteerde in patiënten die meer bereid of in staat waren om in de studie te blijven ondanks ziekteprogressie.

Het personeel van de locatie meldde dat 60% van hun patiënten een in-klinisch bezoek omzette in een bezoek op afstand, waarbij ze als redenen gaven ziekteprogressie, transportbeperkingen, beschikbaarheid van verzorgers, het weer en COVID-19 beperkingen. COURAGE-ALS werd ook door 55% van het personeel beschouwd als minder tijd- en arbeidsintensief dan een traditioneel klinisch onderzoek. Patiënten met ALS reageerden positief op het feit dat ze thuis labs konden laten afnemen, maar patiënten meldden moeilijkheden bij het uitvoeren van FVC op afstand en uitdagingen bij het invullen van de ALSAQ-40 op het mobiele apparaat.

Er waren meer gemiste FVC-beoordelingen wanneer ze op afstand werden uitgevoerd dan wanneer ze in de kliniek werden uitgevoerd, en ongeveer de helft van de tijd werd de ALSAQ-40 beoordeling op papier ingevuld in plaats van in de mobiele app. Variabiliteit in technologische vaardigheden en de mate van zwakte kunnen van invloed zijn geweest op het gebruik van de draagbare thuis-spirometer en het mobiele apparaat. Ondanks bepaalde beperkingen met betrekking tot bezoeken op afstand, blijft het implementeren van methodes om de last voor de patiënt en de locatie te verminderen een belangrijke overweging bij het patiëntgericht ontwerpen van klinische studies.

COURAGE-ALS was een Fase 3, multi-center, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met reldesemtiv, ontworpen om ongeveer 555 patiënten met ALS in te schrijven. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd om 300 mg reldesemtiv of een overeenkomend placebo te ontvangen, tweemaal daags oraal gedoseerd gedurende 24 weken, gevolgd door een periode van 24 weken waarin alle patiënten tweemaal daags 300 mg reldesemtiv kregen. In aanmerking komende patiënten waren binnen de eerste twee jaar na hun eerste symptoom van spierzwakte, hadden een vitale capaciteit van =65% voorspeld, en een screening ALS Functional Rating Scale ?

Revised (ALSFRS-R) =44. Patiënten die stabiele doses edaravone en/of riluzole innamen, mochten deelnemen en de randomisatie werd dienovereenkomstig gestratificeerd. Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was de verandering van baseline tot 24 weken in ALSFRS-R. Secundaire eindpunten waren een gecombineerde beoordeling van de ALSFRS-R totaalscore, de tijd tot het begin van ademhalingsinsufficiëntie en de overlevingstijd tot week 24 met behulp van een gezamenlijke ranglijsttest; verandering van basislijn tot 24 weken voor vitale capaciteit; ALSAQ-40; en bilaterale handgreepkracht.

COURAGE-ALS werd stopgezet wegens futiliteit bij de tweede geplande tussentijdse analyse.