Fate Therapeutics, Inc. kondigde aan dat de studie het allereerste klinische onderzoek is van een T-celproductkandidaat die is vervaardigd uit een klonale stamcellijn van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC), een hernieuwbare celbron die massaproductie van ontwikkelde T-celtherapieën mogelijk maakt met een grotere productconsistentie, beschikbaarheid uit voorraad en een bredere toegankelijkheid voor patiënten. FT819 bevat verschillende unieke kenmerken, waaronder de integratie van een nieuwe CD19-gerichte 1XX chimere antigeenreceptor (CAR) in de T-celreceptor alfa constante (TRAC) locus, die bedoeld is om uniforme CAR-expressie te bevorderen, de T-celpotentie te vergroten en graft-versus-hostziekte te voorkomen (Eyquem et al. Nature, 543, 113u117, 2017).

De multi-center fase 1 klinische studie van FT819 is ontworpen om de veiligheid en klinische activiteit ervan te beoordelen bij volwassen patiënten met r/r BCL en om de aanbevolen dosis en het schema voor fase 2 te bepalen. Vanaf de data cutoff datum van 8 september 2022 zijn 10 patiënten met agressief groot B-cel lymfoom behandeld met FT819, waaronder 8 patiënten in regime A met een enkele dosis FT819 en 2 patiënten in regime B met drie gefractioneerde doses FT819 op dagen 1, 3 en 5. De patiënten kregen standaard conditionerende chemotherapie bestaande uit cyclofosfamide (Cy) van 500 mg/m2 en fludarabine (Flu) van 30 mg/m2 gedurende 3 dagen voorafgaand aan de start van elk regime. De patiënten waren zwaar voorbehandeld en hadden een mediaan van 4 voorafgaande behandelingslijnen (tussen 3 en 7) gekregen, waaronder 7 van de 10 patiënten (70%) die eerder autologe CD19-gerichte CAR T-celtherapie hadden gekregen.

In regime A werden van de 8 patiënten met agressief groot B-cel lymfoom (mediaan van 4..5 eerdere behandelingslijnen [bereik 3-7]) behandeld met een enkele dosis FT819 variërend van 90 miljoen cellen tot 360 miljoen cellen: 1 van 2 patiënten naïef voor CAR T-celtherapie bereikte een objectieve respons (1 CR) op dag 30, wat een complete respons was bij een patiënt met diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL) die eerder werd behandeld met 5 eerdere lijnen van therapie; en; 2 van 6 patiënten die eerder werden behandeld met CAR T-celtherapie bereikten een objectieve respons (1 CR, 1 PR) op dag 30, waaronder een complete respons bij een patiënt met DLBCL die eerder werd behandeld met 7 eerdere lijnen van therapie en die niet reageerde op autologe CD19-gerichte CAR T-celtherapie. In Regimen B reageerden 2 patiënten met agressief groot B-cel lymfoom (die elk 3 eerdere therapielijnen kregen) behandeld met drie gefractioneerde doses van 30 miljoen cellen per dosis niet op de therapie op Dag 30. Vanaf de data cutoff datum van 8 september 2022 zijn nog eens 5 patiënten met r/r BCL behandeld met FT819.

Eén patiënt met graad 3a folliculair lymfoom (met 5 eerdere lijnen van therapie, waaronder CAR T-celtherapie) behandeld in Regimen A met een enkele dosis FT819 van 180 miljoen cellen bereikte een complete respons op Dag 30. Vier patiënten met Richter's transformatie (mediaan van 5,5 eerdere therapielijnen [bereik 2-9]) reageerden niet op de therapie op Dag 30. Er werden geen dosisbeperkende toxiciteiten en geen graad 3 of hoger FT819-gerelateerde bijwerkingen (AE's) of ernstige AE's waargenomen.

Van de 15 patiënten die in de regimes A en B werden behandeld, ondervonden drie patiënten (20%) graad 2 cytokinevrijgavesyndroom (CRS), gekenmerkt door koorts, hypotensie en hypoxie. De onderzoekers meldden geen behandelings-emergente AEs (TEAEs) van enige graad van immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS) of graft-versus-host ziekte (GvHD). Het FT819 behandelingsregime werd goed verdragen.

TEAE's van graad 3 of hoger die geen verband hielden met FT819 omvatten voornamelijk hematologische cytopenieën geassocieerd met conditionerende chemotherapie. Er waren geen stopzettingen van het onderzoek of sterfgevallen als gevolg van TEAE's, behalve één patiënt met stabiele ziekte die op dag 38 overleed als gevolg van sepsis die door de onderzoeksleider niet in verband werd gebracht met FT819. De ASH-presentatie bevatte een casus van een patiënt die het potentieel aantoonde om veilig meer dan één behandelingscyclus van FT819 toe te dienen en opnieuw een objectieve respons te veroorzaken na ziekteprogressie.

De 73-jarige vrouw met DLBCL was eerder behandeld met 4 eerdere therapielijnen, waaronder commerciële autologe CD19-gerichte CAR T-celtherapie met als beste respons PR, en was refractair voor de laatste eerdere therapie (onderzoek naar NK-celtherapie op basis van navelstrengbloed). De patiënt kreeg een eerste behandelingscyclus met een enkele dosis FT819 van 90 miljoen cellen, waarbij op dag 30 een PR werd bereikt met 94% vermindering van de omvang van de doelwitlaesies. Verdere follow-up tot 8 november 2022 was significant voor ziekteprogressie op dag 72, waarvoor de patiënt een tweede behandelingscyclus kreeg met een enkele dosis FT819 van 180 miljoen cellen op dag 134 met toestemming van de U.S. Food and Drug Administration en een PR bereikte op dag 163 met 61% vermindering van de omvang van de doelwitlaesies.

Beide behandelingscycli werden goed verdragen met geen graad 3 of hoger aan FT819 gerelateerde AE's of ernstige AE's, geen meldingen van enige graad van CRS, ICANS of GvHD, en geen aanwijzingen voor nieuwe of verergerende toxiciteit bij de tweede behandelingscyclus. Na elke behandelingscyclus werd FT819 gedetecteerd in het perifere bloed met een piekniveau op dag 4 in cyclus 1 en op dag 8 in cyclus 2, met een maximum piekniveau op dag 8 in cyclus 2 bij 8.152 transgene kopieën/µg DNA. Dosisescalatie is momenteel aan de gang in Regimen A als een enkele dosis FT819 van 360 miljoen cellen en in Regimen B met drie gefractioneerde doses van 60 miljoen cellen per dosis.

De onderneming heeft ook het FT819 studieprotocol gewijzigd om het gebruik van bendamustine van 90 mg/m2 gedurende 2 dagen mogelijk te maken als alternatief voor Cy/Flu conditionerende chemotherapie. Menselijke iPSC's bezitten de unieke dubbele eigenschap van onbeperkte zelfvernieuwing en differentiatiepotentieel in alle celtypes van het lichaam. De unieke aanpak van de onderneming bestaat erin menselijke iPSC's te engineeren in een eenmalige genetische modificatie en één gemanipuleerde iPSC te selecteren voor onderhoud als klonale master iPSC-lijn.

Analoog aan master cellijnen die gebruikt worden voor de productie van biofarmaceutische geneesmiddelen, zoals monoklonale antilichamen, zijn klonale master iPSC-lijnen een hernieuwbare bron voor de productie van celtherapieproducten die goed gedefinieerd en uniform van samenstelling zijn, op grote schaal en op kosteneffectieve wijze geproduceerd kunnen worden en kant-en-klaar geleverd kunnen worden voor behandeling van patiënten. Bijgevolg is het platform van de onderneming op een unieke manier ontworpen om de talrijke beperkingen te overwinnen die gepaard gaan met de productie van celtherapieën op basis van cellen van patiënten of donoren, wat logistiek complex en duur is en onderhevig is aan variabiliteit tussen batches en cellen die de klinische veiligheid en doeltreffendheid kunnen beïnvloeden.