Gain Therapeutics, Inc. kondigde de presentatie aan van nieuwe preklinische gegevens op het International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders 2022 Annual Meeting in Madrid, Spanje, waarin het neuroprotectieve effect van Gains lead ‘Structurally Targeted Allosteric Regulator' (STAR) verbinding, GT-02287, wordt geëvalueerd in preklinische in vitro en in vivo modellen van de ziekte van Parkinson. De resultaten van deze laatste in vitro en in vivo studies zijn consistent met eerdere door de Vennootschap gepresenteerde gegevens en tonen statistisch significante, dosisafhankelijke effecten aan van GT-02287, de hoofdverbinding van de Vennootschap voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Ten eerste door bescherming te bieden tegen belangrijke pathofysiologische kenmerken van de ziekte van Parkinson, waaronder neuriet- en lysosomale pathologie, en ten tweede door vermindering van de aantasting van de fijne motoriek bij muizen (Wire Hang Test) in conduritol ß-epoxide (CBE) modellen die zijn ontworpen om de neurodegeneratieve effecten van de ziekte van Parkinson na te bootsen.

In een posterpresentatie op 17 september 2022, getiteld “GT-02287, A Brain-penetrant Structurally Targeted Allosteric Regulator of Glucocerebrosidase Shows Evidence of Pharmacological Efficacy in Conduritol ß-epoxide (CBE) Models of Parkinson's Disease,” presenteerden de wetenschappers van Gain nieuwe preklinische gegevens die de neuroprotectieve effecten van GT-02287 na toediening van CBE evalueren. In de eerste studie werd het vermogen van GT-02287 om CBE-gemedieerde neurodegeneratie te neutraliseren geëvalueerd in mesencefalische neuronen van ratten. In deze studie werd CBE (100 µM) toegepast, gevolgd door toediening van GT-02287 op 4 of 24 uur na CBE insult in doses van 1 µM of 12,5 µM. Drie dagen na blootstelling aan CBE werden de neuronale culturen gefixeerd en gekleurd voor tyrosine hydroxylase (TH), een marker voor dopaminerge neuronen.

De parameters neuronale overleving, neurietnetwerk en lysosomale gezondheid (LAMP-2 kleuring) werden allemaal geëvalueerd. De resultaten toonden aan dat GT-02287 een statistisch significant therapeutisch effect had op zowel het mesencefalische neurietennetwerk als de algemene lysosomale gezondheid, wat de resultaten ondersteunt van eerdere preklinische studies die aantonen dat verbetering van de lysosomale glucocerebrosidase (GCase)-activiteit door GT-02287 beschermt tegen de belangrijkste pathofysiologische kenmerken van de ziekte van Parkinson. In een follow-up gedragsbeoordelingsstudie waarin de neuroprotectieve effecten van GT-02877 in een muis CBE/a-synucleïne model werden geëvalueerd, werden muizen bilateraal geïnjecteerd met a-synucleïne voorgevormde fibrillen (PFF) in het striatum en gedurende vijftien dagen dagelijks toegediend met de CBE (intraperitoneaal) en GT-02287 behandeling (oraal, eenmaal per dag) in doses van 30 mg/kg, 60 mg/kg of 90 mg/kg gedurende veertien dagen.

De fijne motoriek werd vervolgens beoordeeld (vermogen om een draad vast te pakken en eraan te hangen) en vergeleken met de resultaten van de voertuigcontrole en onbehandelde dieren. Bij elk dosisniveau en op een dosisafhankelijke manier, toonde GT-02287 statistisch significante verbeteringen in de bewegingsstoornissen in vergelijking met dieren met CBE/a-synucleïne, wat het in vitro waargenomen neuroprotectieve voordeel in dit in vivo bewegingsmodel van de ziekte van Parkinson bevestigt.Via zijn eigen SEE-Tx®-platform heeft Gain GT-02287 geïdentificeerd, de hoofdverbinding van het bedrijf voor de ziekte van Parkinson, die de functie van GCase kan herstellen. Het geneesmiddel is gekarakteriseerd in talrijke tests en toonde het potentieel om de ziekteprogressie te stoppen bij Parkinson-patiënten met GBA1-genmutaties, alsook bij patiënten bij wie het glucocerebrosidase (GCase)-eiwit verkeerd is gevouwen als gevolg van verouderende cellulaire processen.

Dit werk werd ondersteund door subsidies van The Michael J. Fox Foundation (MJFF) en de Silverstein Foundation for Parkinson's with GBA en bepaalde bevindingen zijn door wetenschappers en medewerkers van Gain gepresenteerd op eerdere medische conferenties. Mutaties in het GBA1-gen, dat codeert voor het lysosomale enzym GCase, is de meest voorkomende genetische risicofactor voor de ziekte van Parkinson (PD). Een verminderde GCase functie heeft de aandacht getrokken vanwege de associatie met a-synucleïne pathologie in GBA-geassocieerde PD patiënten, en ook in sporadische PD, en in verwante a-synucleopathieën.

Hoewel minder onderzocht, worden verlaagde GCase-niveaus en -activiteit ook betrokken bij de pathofysiologie van de ziekte van Alzheimer (AD). Verhoging van de activiteit van gemuteerd en wild-type GCase kan een therapeutische strategie zijn voor de behandeling van een reeks neurodegeneratieve ziekten.