Galera Therapeutics, Inc. kondigde aan dat de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de New Drug Application (NDA) voor avasopasem mangaan voor door radiotherapie (RT) veroorzaakte ernstige orale mucositis (SOM) bij patiënten met hoofd- en nekkanker (HNC) die een standaardbehandeling ondergaan, heeft geaccepteerd voor indiening en een prioritaire beoordeling heeft toegekend. Er zijn momenteel geen door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen om SOM bij deze patiënten te verminderen. Met de aanwijzing voor 6 maanden prioritaire beoordeling is de door de FDA toegewezen PDUFA-streefdatum voor deze NDA 9 augustus 2023.

De FDA gaf in haar aanvaarding van de indiening aan dat zij niet van plan is een vergadering van het adviescomité over de aanvraag te houden. De FDA kende eerder Breakthrough Therapy en Fast Track-aanwijzingen toe aan avasopasem voor de vermindering van SOM veroorzaakt door RT. De NDA wordt ondersteund door twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (fase 3 ROMAN en fase 2b GT-201), waaraan in totaal 678 patiënten deelnamen.

Beide onderzoeken toonden klinisch significante reducties aan in belangrijke maten van de belasting van patiënten met SOM, waaronder vermindering van de incidentie en het aantal dagen SOM, vermindering van de ernst (incidentie van graad 4 orale mucositis, het onvermogen om te eten of te drinken), en uitstel van de tijd tot het optreden van SOM. Bovendien wijzen follow-upgegevens die werden verzameld over de nierfunctie tot 12 maanden na toediening van RT en avasopasem op een ander klinisch zinvol voordeel voor deze patiënten, van wie de meesten cisplatine-chemotherapie krijgen als onderdeel van hun zorg. In het ROMAN-onderzoek toonden de resultaten van een vooraf gedefinieerd verkennend eindpunt aan dat avasopasem de door cisplatine veroorzaakte chronische nierziekte na één jaar met de helft verminderde.

In beide onderzoeken waren de gerapporteerde bijwerkingen consistent met die veroorzaakt door RT en cisplatine, afgezien van enkele stijgingen in het percentage hypotensie en lichte misselijkheid met avasopasem. Er waren nominale dalingen in de percentages van sommige bijwerkingen geassocieerd met RT of met cisplatine bij avasopasem-patiënten in de gecombineerde onderzoeken, zoals orofaryngeale pijn, stralingshuidletsel, oorsuizen en acute nierschade. Na langdurige follow-up in beide onderzoeken toonden patiënten die werden behandeld met avasopasem in combinatie met de standaardbehandeling (RT plus cisplatine) vergelijkbare tumorresultaten en totale overleving als patiënten in de placebo-arm, waaruit blijkt dat avasopasem HNC-patiënten beschermde tegen SOM zonder het behandelingsvoordeel van standaard chemoradiotherapie te beïnvloeden.

De ROMAN-studie van fase 3 (GTI-4419-301) was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij 455 patiënten om het vermogen van avasopasem te evalueren om stralingsgeïnduceerd SOM te verminderen bij patiënten met lokaal gevorderd HNC, die zeven weken standaard radiotherapie plus cisplatine kregen. De patiënten werden gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsgroepen (3:2) om 90 mg avasopasem of placebo per infuus te ontvangen op de dagen dat zij hun bestraling kregen. De resultaten van de ROMAN-studie met 455 patiënten toonden een klinisch zinvolle vermindering aan van de SOM-belasting van patiënten op meerdere eindpunten, met statistisch significante verminderingen op het primaire eindpunt van de incidentie van SOM en het secundaire eindpunt van het aantal dagen SOM, waarbij het mediane aantal dagen dat een patiënt aan SOM leed meer dan gehalveerd werd.

Het aantal patiënten dat de ernstigste vorm van SOM (graad 4, niet kunnen eten of drinken) ontwikkelde, werd ook aanzienlijk verminderd. Verkennende analyses, zoals de tijd tot het begin van SOM en de incidentie van SOM op verschillende tijdstippen van cumulatieve radiotherapie, toonden ook het klinische voordeel van avasopasem aan bij het verminderen van de last van SOM, samen met een betekenisvolle vermindering van het verlies van nierfunctie op lange termijn in verband met gelijktijdige cisplatine. Avasopasem werd over het algemeen goed verdragen in vergelijking met placebo.

In het algemeen waren de incidenties van ongewenste voorvallen (AE) consistent met de interpretatie dat avasopasem niet gepaard ging met een klinisch significante toename van het AE-profiel dat verwacht wordt voor de doelgroep van patiënten die standaard radiotherapie krijgen. Na één jaar follow-up in het ROMAN-onderzoek toonden patiënten die werden behandeld met avasopasem in combinatie met de standaardbehandeling (RT plus cisplatine) vergelijkbare tumorresultaten en totale overleving als patiënten in de placebo-arm, waaruit blijkt dat avasopasem HNC-patiënten beschermde tegen SOM zonder het behandelingsvoordeel van standaard chemoradiotherapie te beïnvloeden. De GT-201-studie (GTI-4419-201) was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij 223 patiënten om het vermogen te evalueren van avasopasem om stralingsgeïnduceerd SOM te verminderen bij patiënten met lokaal gevorderd HNC, die zeven weken standaard radiotherapie plus cisplatine kregen.

De patiënten werden gerandomiseerd naar een van de drie behandelingsgroepen (1:1:1) om ofwel 30 mg of 90 mg avasopasem of placebo per infuus te ontvangen op de dagen dat zij hun bestraling kregen. De resultaten van de 223 patiënten tellende Fase 2b-studie toonden een significante vermindering aan van de SOM-belasting van patiënten op meerdere eindpunten, met een statistisch significante vermindering op het primaire eindpunt van het aantal dagen SOM in de 90 mg avasopasem-arm in vergelijking met placebo. Avasopasem resulteerde ook in klinisch significante verminderingen van de incidentie, de ernst (graad 4 incidentie) en het begin van SOM in vergelijking met placebo.

Avasopasem werd over het algemeen goed verdragen in vergelijking met placebo. Op basis van de positieve resultaten van de GT-201-studie heeft de FDA doorbraaktherapie aan avasopasem toegekend voor de vermindering van SOM veroorzaakt door radiotherapie. Avasopasem werd over het algemeen goed verdragen in vergelijking met placebo.

In het algemeen waren de incidenties van ongewenste voorvallen (AE) consistent met de interpretatie dat avasopasem niet gepaard ging met een klinisch significante toename van het AE-profiel dat verwacht wordt voor de doelgroep van patiënten die standaard radiotherapie krijgen. Na twee jaar follow-up in het GT-201-onderzoek toonden patiënten die werden behandeld met avasopasem in combinatie met de standaardbehandeling (RT plus cisplatine) vergelijkbare tumorresultaten en totale overleving als patiënten in de placebo-arm, waaruit blijkt dat avasopasem HNC-patiënten beschermde tegen SOM zonder het behandelingsvoordeel van standaard chemoradiotherapie te beïnvloeden. Op basis van de positieve resultaten van de GT-201-studie heeft de FDA avasopasem het predikaat Breakthrough Therapy toegekend voor de vermindering van SOM veroorzaakt door radiotherapie.