Ikena Oncology, Inc. kondigt preklinische gegevens aan over de nieuwe onderzoeksinhibitor voor het Hippo-pad, IK-930. De onderneming heeft ook haar bedrijfspresentatie bijgewerkt. IK-930 wordt momenteel onderzocht in een Fase 1 klinische studie als monotherapie bij patiënten met vergevorderde vaste tumoren met of zonder genveranderingen in de Hippo-pathway, waaronder NF2-deficiënt maligne mesothelioom, Epithelioid Hemangioendothelioma (EHE) met gedocumenteerde TAZ/CAMTA1-fusiegenen en andere vaste tumoren met ofwel NF2-deficiëntie of met YAP/TAZ genetische fusies (NCT05228015).

Uit de vandaag gedeelde gegevens blijkt dat IK-930 selectief bindt en TEAD1 remt en wordt het mechanisme voor zijn antitumoractiviteit verder beschreven. De belangrijkste voordelen die in de niet-klinische studies werden aangetoond, zijn de superieure verdraagbaarheid van IK-930 en de vergelijkbare antitumoractiviteit in vergelijking met panTEAD-inhibitie, wat resulteert in een aanzienlijk verbeterd verwacht therapeutisch venster bij kankerpatiënten. IK-930 werd ontworpen als een TEAD1-selectieve remmer om on-target niertoxiciteit te vermijden, zoals verwacht wordt van panTEAD-inhibitie.

TEAD1 is de TEAD-paraloog die het meest tot expressie komt in mesothelioom en epithelioid hemangioendothelioma (EHE). De gepresenteerde gegevens ondersteunen het lopende IK-930 Fase 1 programma in patiënten met Hippo gemuteerde kankers en de geplande uitbreiding naar combinaties van IK-930 met andere gerichte therapieën in meerdere kankertypes, waaronder in EGFR en RAS gemuteerde kankers, om mogelijk therapeutische resistentie te vertragen of zelfs om te keren. In niet-klinische modellen en soorten toonde IK-930 een selectieve remming van TEAD1 met gelijkwaardige activiteit als brede TEAD-remmers en een aanzienlijk verbeterd tolerantieprofiel.

IK-930 bevordert de repressieve TEAD1-activiteit door interacties met VGLL4, een signaalpartner die de expressie van pro-groei en anti-apoptotische genen vermindert. Door zijn binding met TEAD1 en VGLL4 blokkeert IK-930 mogelijk de chromatinebinding van andere TEAD-paralogen. Bij de beoordeling van de potentiële on-target niertoxiciteit van het aanpakken van TEAD, voorspelden gemiddelde urine-eiwit-creatinine ratio's en histopathologie in niet-menselijke primaten een therapeutische index van minder dan één voor panTEAD-remmingen en een breed therapeutisch venster voor IK-930.