InflaRx N.V. heeft topline resultaten aangekondigd van het multiple ascending dose (MAD) deel van haar gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase I studie voor INF904, een oraal toegediende C5aR-remmer met een laag molecuulgewicht. De farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD) parameters bevestigen de gunstige gegevens die InflaRx onlangs rapporteerde van het gedeelte van de studie met één oplopende dosis (SAD), wat ondersteuning biedt voor het beste potentieel in zijn klasse van deze kandidaat-geneesmiddel. INF904 werd goed verdragen en er waren geen zorgwekkende bijwerkingen van de veiligheid na herhaalde dosering bij deelnemers over het gehele geteste dosisbereik.

In het MAD-gedeelte van het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Fase I-onderzoek kregen 24 deelnemers gedurende 14 dagen meerdere doses INF904 van ofwel 30 mg eenmaal daags (QD), 30 mg tweemaal daags (BID) of 90 mg BID. Het primaire doel van het onderzoek was het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde dosering. Verschillende PK-parameters werden geanalyseerd als secundaire eindpunten en het effect van het doseringsschema op C5a-geïnduceerde neutrofiele activatie in bloedmonsters van de deelnemers werd ook onderzocht in een ex vivo test.

De veiligheidsanalyse van INF904 in het MAD-gedeelte van het Fase I-onderzoek toonde aan dat het over het gehele dosisbereik goed verdragen werd door de deelnemers en geen zorgwekkende veiligheidssignalen opleverde. Het totale percentage ongewenste voorvallen (AEs) bij met INF904 behandelde deelnemers was 77,8%, wat lager was dan de 83,3% die werd waargenomen in de placebogroep. Er werden op geen enkel doseringsniveau ernstige of ernstige bijwerkingen waargenomen.

Analyse van het PK-profiel toonde aan dat de potentiële doelwaarden AUC0-12h, Cmax en trough snel werden bereikt binnen 14 dagen na dosering van 30 mg BID. De blootstelling aan INF904 nam verder evenredig toe met dosering tot 90 mg BID. Deze resultaten werden zelfs aangetoond wanneer deelnemers het geneesmiddel in nuchtere toestand innamen, wat suggereert dat voedsel niet nodig is om potentieel therapeutische geneesmiddelspiegels te bereiken.

Analyse van het PD-profiel toonde aan dat de blokkerende activiteit van C5a-geïnduceerde neutrofiele activering door INF904 gelijk aan of hoger dan 90% was gedurende de 14-daagse doseringsperiode voor alle geteste doses in een ex vivo challenge assay waarbij fysiologische en ziekterelevante niveaus van C5a werden toegevoegd aan bloedmonsters die door de deelnemers aan het onderzoek werden verstrekt. InflaRx rapporteerde eerder de gegevens van het SAD-gedeelte van de studie met 62 gezonde vrijwilligers in een persbericht en conference call. Het SAD-gedeelte toonde een gunstige dosis-proportionele systemische blootstelling met gewenste blokkerende activiteit (>90%) van C5a-geïnduceerde neutrofiele activatie bij ziekte-relevante C5a-niveaus voor doses van 30 mg tot 240 mg 24 uur na toediening.

Tegelijkertijd heeft InflaRx vooruitgang geboekt met de ontwikkeling van een commercieel levensvatbare formulering van INF904, die het bedrijf tegen het einde van 2024 in Fase II ontwikkeling wil brengen. InflaRx voert momenteel aanvullende vereiste preklinische studies uit, waaronder chronische toxicologische studies op lange termijn, om dosering van INF904 voor chronische ontstekingsziekten op langere termijn mogelijk te maken. InflaRx is momenteel van plan om tegen het einde van 2024 een Fase II-studie met kortetermijndosering te starten, gevolgd door een Fase II-studie met langetermijndosering in 2025.

Verdere details van dit klinische ontwikkelingsplan met selectie van indicaties zullen te zijner tijd worden aangekondigd. INF904 is een oraal toegediende kleine molecule remmer van C5a geïnduceerde signalering via de receptor C5aR. INF904 toonde ontstekingsremmende therapeutische effecten in verschillende preklinische ziektemodellen.

Verder toonden in-vitro-experimenten aan dat INF904, in tegenstelling tot de op de markt gebrachte C5aR-remmer, minimale remming heeft van de cytochroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5)-enzymen, die een belangrijke rol spelen in het metabolisme van verschillende metabolieten en geneesmiddelen, waaronder glucocorticoïden. Gerapporteerde resultaten van een eerste onderzoek bij mensen toonden aan dat INF904 goed verdragen wordt bij behandelde personen en geen veiligheidssignalen van zorg vertoont in enkelvoudige doses variërend van 3 mg tot 240 mg of meervoudige doses variërend van 30 mg eenmaal daags (QD) tot 90 mg tweemaal daags (BID) gedurende 14 dagen. Farmacokinetische/farmacodynamische gegevens ondersteunen het beste potentieel in zijn klasse van INF904 met een =90% blokkade van C5a-geïnduceerde neutrofiele activatie bereikt over de doseringsperiode van 14 dagen.

InflaRx is van plan om INF904 tegen het einde van 2024 in klinische Fase II ontwikkeling te brengen.