Intercept Pharmaceuticals, Inc. Presenteert op de Digestive Disease Week 2024 nieuwe subanalyses van POISE-gegevens uit Fase 3 die het effect laten zien van OCA op belangrijke leverbiomarkers en fibrose bij patiënten met PBC.

Intercept Pharmaceuticals, Inc, een biofarmaceutisch bedrijf en volledige dochteronderneming van Alfasigma S.p.A., dat zich richt op de ontwikkeling en commercialisering van nieuwe geneesmiddelen voor de behandeling van zeldzame en ernstige leverziekten, presenteert twee nieuwe subanalyses van haar Fase 3 POISE-studie in primaire galwegcholangitis (PBC) tijdens de Digestive Disease Week® (DDW) 2024 in Washington, D.C.. Eén analyse evalueerde het effect van obeticholzuur (OCA) op alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) niveaus, lever biomarkers die geassocieerd worden met slechte klinische resultaten; de andere analyse evalueerde het effect van OCA op de aminotransferase to platelet ratio index (APRI) score, een niet-invasieve test die de progressie van leverfibrose kan voorspellen. Het baanbrekende Fase 3 POISE-onderzoek evalueerde de veiligheid en werkzaamheid van een eenmaal daagse behandeling met OCA bij PBC-patiënten met een inadequate therapeutische respons op, of die ursodeoxycholzuur niet verdroegen. Patiënten werden gerandomiseerd naar een van de drie groepen in het onderzoek: placebo, OCA 10 mg, of OCA 5 mg gedurende zes maanden, getitreerd naar 10 mg op basis van klinische respons.

Het onderzoek omvatte een dubbelblinde fase van 12 maanden, evenals een veiligheidsuitbreidingsfase op lange termijn tot vijf jaar. Het primaire eindpunt van het 12 maanden durende dubbelblinde deel van het onderzoek is het bereiken van zowel een ALP-spiegel < 1,67x ULN met een =15% reductie ten opzichte van de uitgangswaarde als een normale bilirubinespiegel, vergeleken met placebo. Invloed van OCA op ALT en AST: Er werd een retrospectieve analyse uitgevoerd om de invloed van OCA op serum ALT- en AST-spiegels te evalueren, inclusief het percentage patiënten dat normalisatie bereikte.

Specifiek beoordeelde deze analyse het tijdsverloop van ALT/AST verlagingen in de behandelings- en placebo-armen, evenals de normalisatie van AST/ALT niveaus in de totale POISE onderzoekspopulatie en bij patiënten die het POISE primaire eindpunt wel of niet bereikten op maand 12. Uiteindelijk verminderden beide OCA-behandelingsgroepen ALT- en AST-spiegels significant vanaf week 2 en normaliseerden ALT- en AST-spiegels bij een significant groter deel van de patiënten na 12 maanden behandeling in vergelijking met placebo. Specifieke bevindingen zijn onder andere: ALT: OCA 10 mg en OCA 5-10 mg resulteerden in respectievelijk -25 U/L en -21 U/L kleinste kwadraten (LS) gemiddelde verandering van ALT ten opzichte van de uitgangswaarde; de placebo-arm resulteerde in -5 U/L gedurende de periode van 12 maanden (p < 0,001 voor beide OCA-armen versus placebo in alle tijdsperioden).

Over het geheel genomen normaliseerden OCA 10 mg en OCA 5-10 mg ALT-niveaus bij respectievelijk 33% en 29% van de patiënten, vergeleken met 10% van de patiënten in de placebogroep (p < 0,05). Van de patiënten die het POISE primaire eindpunt bereikten op maand 12, normaliseerde 44% (p < 0,05 vergeleken met placebo) en 34% van de ALT-niveaus in respectievelijk de OCA 10 mg en OCA 5-10 mg groepen.

Geen van de patiënten die het primaire eindpunt op Maand 12 in de placebogroep bereikten, bereikte normale ALT-spiegels. Zelfs onder patiënten die het POISE primaire eindpunt niet bereikten op Maand 12, bereikten 23% (p < 0,05 vs. placebo) en 24% van de patiënten normalisatie van ALT-niveaus in respectievelijk de OCA 10 mg en OCA 5-10 mg groepen.

Dit in vergelijking met 11% van de patiënten in de placebogroep. AST: In Maand 12 resulteerden OCA 10 mg en OCA 5-10 mg respectievelijk in -15 U/L en -13 U/L LS gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in AST; de placebogroep induceerde een +1 U/L in dezelfde periode (p < 0,001 voor beide OCA-armen versus placebo in alle tijdsperioden).

Over het geheel genomen normaliseerden OCA 10 mg en OCA 5-10 mg de AST-niveaus bij respectievelijk 30% en 23% van de patiënten, vergeleken met 10% van de patiënten in de placebogroep (p < 0,05). Van de patiënten die het POISE primaire eindpunt bereikten op maand 12, normaliseerde 47% (p < 0,05 vergeleken met placebo) en 31% van de ALT-niveaus in respectievelijk de OCA 10 mg en OCA 5-10 mg groepen.

Geen van de patiënten die het primaire eindpunt op Maand 12 in de placebogroep bereikten, bereikte normale ALT-spiegels. Onder de patiënten die het POISE primaire eindpunt niet bereikten op Maand 12, bereikten 15% (p < 0,05 vs. placebo) en 16% van de patiënten normalisatie van ALT-niveaus in respectievelijk de OCA 10 mg en OCA 5-10 mg groepen.

Er werd een post-hocanalyse uitgevoerd om de invloed van OCA op APRI te bepalen bij patiënten met PBC uit de fase 3 POISE-studie. Een subset van patiënten met een hogere leverstijfheid zoals gemeten door transiënte elastografie (TE) bij de uitgangswaarde en FIB-4 bij maand 3 (om rekening te houden met snelle OCA-verlagingen in ALT/AST), (d.w.z. TE >8 kPa bij de uitgangswaarde of FIB-4 >1,3 bij maand 3), wat duidt op een hoger risico op vergevorderde fibrose, werd ook geanalyseerd.

Over het geheel genomen verminderde behandeling met OCA de APRI significant in vergelijking met de placebogroep (p=0,0004), ook bij degenen met een hoger risico op fibrose.