Kezar Life Sciences, Inc. kondigde aan dat het de volledige dataset van de MISSION Fase 2 klinische studie ter evaluatie van zetomipzomib, een nieuwe, eersteklas, selectieve immunoproteasoomremmer, bij actieve lupusnefritis (LN) presenteerde tijdens de American Society of Nephrology's (ASN) Kidney Week 2022 Annual Meeting in Orlando, FL. De MISSION Fase 2 klinische studie was een open-label studie ontworpen om de responder rate van zetomipzomib aan te tonen bij patiënten met actieve LN. Tijdens de behandelingsperiode van 24 weken kregen de patiënten 60 mg zetomipzomib subcutaan eenmaal per week (eerste dosis van 30 mg) naast een stabiele achtergrondtherapie.

Beoordelingen aan het einde van de behandeling (EOT) vonden plaats op week 25, met beëindiging van het onderzoek op week 37 (EOS). Patiënten in de MISSION fase 2 klinische studie ontvingen zetomipzomib zonder inductietherapie, wat een significant verschil is met andere recent gepubliceerde klinische studies bij LN. Het primaire eindpunt voor deze studie was het percentage patiënten dat een algehele nierrespons (ORR) bereikte, gemeten als een vermindering van 50% of meer van de verhouding tussen urine-eiwit en creatinine (UPCR) bij EOT.

Een belangrijk secundair werkzaamheidseindpunt was het aantal patiënten met een volledige nierrespons (CRR), gemeten als een absolute vermindering van de proteïnuriewaarden tot een UPCR van 0,5 of minder, met behouden nierfunctie (eGFR), en corticosteroïdgebruik van 10 mg of minder prednison/prednison equivalent en geen gebruik van verboden medicatie. Verkennende eindpunten waren metingen van systemische lupus erythematosus (SLE) ziekteactiviteit, waaronder de Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K), Physician Global Assessment en Patient Global Assessment scores. Samenvatting van de resultaten van het voltooide MISSION-onderzoek: In de MISSION fase 2 klinische studie bereikten 17 van de 21 ingeschreven patiënten het einde van de behandeling op week 25 en het einde van de studie op week 37.

Zetomipzomib behandeling toonde klinisch significante nierresponsen met aanvullende ORR's en CRR's waargenomen tijdens de veiligheidsfollow-up periode. Totale nierreacties: Bij EOT bereikten 11 van 17 patiënten (64,7%) een ORR gemeten als 50% of meer vermindering van UPCR ten opzichte van de uitgangswaarde, het primaire eindpunt van de klinische studie; tijdens de veiligheidsfollow-up periode verdiepten de klinische reacties zich, en de ORR's namen toe tot 16 van 17 patiënten (94,1%) in week 29 en 15 van 17 patiënten (88,2%) bij EOS; 12 van 17 patiënten (70,6%) bereikten ook een UPCR van 0,7 of minder bij EOS. Volledige nierreacties: Bij EOT bereikten 6 van 17 patiënten (35,3%) een CRR, inclusief een UPCR van 0,5 of minder, stabiele eGFR, dagelijkse dosis prednison/prednison equivalent van 10 mg of minder, en geen gebruik van verboden medicatie; Tijdens de veiligheidsfollow-up periode bereikte nog een patiënt een CRR, waarbij de totale CRR steeg tot 7 van 17 patiënten (41,2%) bij week 29 en EOS, wat een verdieping van de nierrespons gedurende de 37 weken durende studie aantoont.

Urinair CD163, een biomarker die wijst op actieve ontsteking in de nier, vertoonde een sterke correlatie met UPCR op alle tijdstippen in de studie. Deze gegevens wijzen erop dat patiënten bij aanvang actieve ontsteking hadden ondanks standaardbehandeling en dat de toevoeging van zetomipzomib het potentieel heeft om de ontsteking te verhelpen. In week 13 bereikten 14 van 17 patiënten (82,4%) een dagelijkse dosis corticosteroïden van 10 mg of minder, ondanks het feit dat de steroïden niet volgens het protocol werden afgebouwd.

De doses achtergrondimmunosuppressiva bleven stabiel gedurende het onderzoek, ook tijdens de veiligheidsfollow-up van 12 weken. De gemiddelde eGFR (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid) bleef stabiel van baseline tot EOS. Belangrijke metingen van SLE-ziekteactiviteit werden verminderd en belangrijke biomarkers van SLE verbeterden.

Er waren geen aanwijzingen voor een vroege opleving van de ontsteking na stopzetting van zetomipzomib: SLEDAI-2K scores daalden van een gemiddelde van 11,3 bij baseline naar 6,5 bij EOT en 5,8 bij EOS; Physician Global Assessment scores daalden van een gemiddelde van 57,2 bij baseline naar 23,9 bij EOT en 16,2 bij EOS; Patient Global Assessment scores daalden van een gemiddelde van 23,6 bij baseline naar 10,7 bij EOT en 6,6 bij EOS.7 bij EOT en 6,6 bij EOS; van de 12 patiënten met abnormale niveaus van dubbelstrengs DNA-antilichamen (anti-dsDNA) bij baseline, vertoonden 10 patiënten verbeterde of genormaliseerde niveaus van anti-dsDNA bij EOT, welke verbetering bij 9 patiënten bij EOS gehandhaafd bleef. Veiligheid: Zetomipzomib werd gedurende de 37 weken durende studie goed verdragen, met een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel. Over het algemeen waren de bijwerkingen licht tot matig (graad 1 of 2) en consistent met wat eerder werd gerapporteerd met topline-gegevens.

Vroege beëindiging vond plaats bij 4 van de 21 patiënten. In het onderzoek werden geen opportunistische of graad 3-infecties gemeld.