Kronos Bio, Inc. presenteert preklinische gegevens die anti-leukemische activiteit aantonen van de onderzochte milt tyrosine kinase (SYK) remmer, lanraplenib, in combinatie met meerdere gerichte middelen in van patiënten afkomstige cel isolaten en cellijnen op de 64e American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition in New Orleans. De gegevens worden gedeeld als onderdeel van een posterpresentatie. Lanraplenib is een nieuwe generatie SYK-remmer die momenteel wordt geëvalueerd in combinatie met gilteritinib bij patiënten met recidief/refractaire FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie (AML) in een fase 1b/2-studie.

Het bedrijf verwacht de eerste gegevens van de lanraplenib/gilteritinib-studie, samen met de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D), te delen in het vierde kwartaal van 2023 of het eerste kwartaal van 2024. Onderzoekers evalueerden lanraplenib en een tweede SYK-remmer, entospletinib, waarvan het bedrijf de ontwikkeling heeft stopgezet, in combinatie met een menineremmer (SNDX5613), in twee cellijnen met FLT3 interne tandemduplicatie/MLL-herschikking. Er werden synergetische antiproliferatieve effecten waargenomen over een breed concentratiebereik.

De combinatie veroorzaakte differentiatie en apoptose, wat wijst op een meer volledige blokkade van het HOXA9/MEIS1-transcriptieprogramma door synergetische remming door orthogonale mechanismen. Daarnaast evalueerden de onderzoekers de synergetische werking van lanraplenib met de FLT3-remmer, gilteritinib, en de BCL2-remmer, venetoclax, in van patiënten afkomstige AML-isolaten. Bij deze analyse werd voor beide combinaties synergetische antiproliferatieve activiteit gevonden. Studies met van patiënten afgeleide xenografts (PDX) toonden ook diepere reducties van de leukemische belasting in het perifere bloed en beenmerg na 28 dagen behandeling met lanraplenib en gilteritinib.

In een follow-up PDX-studie met een geoptimaliseerd regime verlengde de combinatie de totale overleving aanzienlijk in vergelijking met beide afzonderlijke middelen. Kronos Bio presenteerde tijdens de bijeenkomst ook twee posters gericht op een beter begrip van meetbare restziekte (MRD)-negatieve CR als surrogaat eindpunt in AML-studies. Eén poster analyseerde MRD- en overlevingsgegevens van 1.128 patiënten met NPM1-gemuteerde AML in drie coöperatieve groepstests, en bevestigde dat het bereiken van MRD-negatieve CR een betere algemene en gebeurtenisvrije overleving voorspelt.

Een tweede poster beschreef de ontwikkeling van een op next generation sequencing gebaseerde assay voor het meten van MRD en vergeleek de prestaties van deze assay met de gouden standaard RT-qPCR-gebaseerde methode.