Kymera Therapeutics, Inc. deelde nieuwe gegevens van haar lopende KT-333 Fase 1 studie. KT-333, een eerste-in-class, krachtige, zeer selectieve, heterobifunctionele kleine molecule degradator van STAT3, vertoonde vroege tekenen van antitumoractiviteit bij doses die over het algemeen goed verdragen werden en gepaard gingen met substantiële STAT3 knockdown in bloed en tumor. De gegevens werden gepresenteerd op de American Society of Hematology (ASH) 65th Annual Meeting and Exposition die plaatsvindt van 9-12 december 2023 in San Diego, Californië.

KT-333 STAT3 Klinische Update: KT-333 breekt STAT3 af, een transcriptieregelaar die in verband wordt gebracht met talrijke kankers en ontstekings- en auto-immuunziekten, en wordt ontwikkeld voor de behandeling van STAT3-afhankelijke hematologische maligniteiten en solide tumoren. De Fase 1 klinische studie evalueert de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en klinische activiteit van KT-333, wekelijks toegediend in cycli van 28 dagen, bij volwassen patiënten met recidief en/of refractaire lymfomen, leukemieën en solide tumoren. De poster geeft een tussentijdse update met een data cut-off vanaf 18 oktober 2023.

Negenentwintig patiënten werden behandeld op vijf dosisniveaus (DL1-5) met een gemiddelde van acht doses, waaronder vijf met cutaan T-cellymfoom (CTCL), twee met grootkorrelige lymfocytaire leukemie (LGL-L), één met perifeer T-cellymfoom (PTCL), B-cel en Hodgkins-lymfoom, en negentien met verschillende vaste tumormaligniteiten. Dosisescalatie is aan de gang bij DL5 in solide tumor-/lymfoompatiënten en bij DL3 in leukemiepatiënten. Dr. Aditi Shastri van het Montefiore Medical Center en Albert Einstein College of Medicine, een hoofdonderzoeker in het onderzoek, presenteerde de tussentijdse Fase 1 bevindingen.

Hoogtepunten van de posterpresentatie zijn onder andere: Een gedeeltelijke respons (PR) werd waargenomen bij één patiënt met Hodgkin-lymfoom, en twee PR's en één stabiele ziekte werden gemeld bij de vijf behandelde CTCL-patiënten. Stabiele ziekte werd waargenomen bij vier patiënten met vergevorderde vaste tumoren, waaronder twee patiënten met hoofd-halskanker en patiënten met cholangiocarcinoom en niercelkanker. KT-333 werd over het algemeen goed verdragen met voornamelijk graad 1 en 2 bijwerkingen, waaronder constipatie, vermoeidheid, misselijkheid en bloedarmoede.

De enige aan KT-333 gerelateerde bijwerkingen die graad 3 of hoger waren, waren stomatitis, artralgie en gewichtsvermindering bij telkens één patiënt. Twee dosislimiterende toxiciteiten (DLT's), stomatitis en artralgie, traden op bij LGL-L-patiënten op DL5 en er werden geen DLT's waargenomen bij patiënten met solide tumor/lymfoom. Op basis van deze bevindingen werd het studieprotocol herzien om de dosisescalatie voort te zetten bij patiënten met solide tumoren en lymfomen, apart van patiënten met leukemie, waaronder LGL-L- en T-cel prolymfocytische leukemie (T-PLL)-patiënten.

De studie blijft vaste tumor-/lymfoompatiënten inschrijven bij DL5 en LGL-L/T-PLL-patiënten bij DL3. KT-333 bereikte maximale afbraak tot 96% in perifere bloedmononucleaire cellen op DL4-5 en met bewijs van remming van de STAT3-route en downregulatie van ontstekingsbiomarkers in perifeer bloed. Een cruciaal cytokine dat betrokken is bij anti-tumorimmuniteit, IFN?, evenals IFN?-gestimuleerde genen, werden geïnduceerd in perifeer bloed, wat een functionele betrokkenheid van de JAK/STAT-route liet zien, vergelijkbaar met preklinische studies.

KT-333 resulteerde in een aanzienlijke vermindering van STAT3, pSTAT3 en SOCS3 in de tumor van een CTCL-patiënt met gelijktijdige inductie van IFN?-gestimuleerde genen, wat wijst op een positieve immunomodulatoire respons in de tumormicro-omgeving waarvan zowel klinisch als preklinisch is aangetoond dat deze de activiteit van anti-PD-1 geneesmiddelen versterkt, wat een mogelijke uitbreiding naar combinaties van KT-333 en anti-PD-1 middelen ondersteunt. Tijdens de bijeenkomst werden ook preklinische gegevens gepresenteerd die het potentieel aantonen van STAT3-eiwitafbrekers als therapeutische aanpak in venetoclax-resistente acute myeloïde leukemie.