Madrigal Pharmaceuticals, Inc. heeft gegevens aangekondigd van meerdere resmetirom-abstracts die zijn gepresenteerd tijdens het internationale levercongres van de European Association for the Study of the Liver (EASL 2022), waaronder een late presentatie van gegevens van de fase 3-studie MAESTRO-NAFLD-1 en drie aanvullende mondelinge presentaties van het klinische ontwikkelingsprogramma van resmetirom. De primaire en belangrijke secundaire eindpunten van de dubbelblinde, placebogecontroleerde, 969 patiënten tellende MAESTRO-NAFLD-1 veiligheidsstudie werden bereikt; resmetirom was veilig en werd goed verdragen en zorgde voor significante verminderingen van levervet (gemeten met behulp van de protonendichtheidsfractie van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI-PDFF) en de FibroScan gecontroleerde verzwakkingsparameter (CAP)), LDL-C en andere atherogene lipiden versus placebo. Patiënten die met resmetirom behandeld werden, bereikten ook significante verlagingen ten opzichte van placebo in ALT, AST, en GGT.

Voor de patiënten met voldoende leverstijfheid op de basislijn, zoals gemeten met FibroScan vibration-controlled transient elastography (VCTE) of magnetic resonance elastography (MRE), toonden responderanalyses statistisch significante VCTE- en MRE-responsen in de resmetiromgroepen vergeleken met placebo. Terugtrekkingen als gevolg van ongewenste voorvallen waren ongewoon in de MAESTRO-NAFLD-1 studie. De meest voorkomende bijwerking die met grotere frequentie werd gemeld in de resmetirom-groepen versus placebo was over het algemeen milde diarree of toegenomen frequentie van de ontlasting aan het begin van de therapie.

105 patiënten met goed gecompenseerde NASH-cirrose werden ingeschreven in de open-label arm van de MAESTRO-NAFLD-1 studie. Baseline FibroScan VCTE (kPa 24,6) en MRE (5,7) scores waren consistent met F4 fibrose. Patiënten met een lagere MRI-PDFF (=5%) op baseline hadden meer gevorderde cirrose en grotere miltvolumes.

Net als bij patiënten met niet-cirrhotische NASH was het levervolume sterk verhoogd ten opzichte van normaal bij de uitgangswaarde. Resmetirom verminderde MRI-PDFF en LDL-C en andere atherogene lipiden bij patiënten met NASH-cirrose en verminderde FibroScan gecontroleerde verzwakkingsparameter (CAP), VCTE, en MRE bij een significante fractie van de patiënten. De vermindering van de FibroScan VCTE (gemiddelde vermindering van 9 kPa) deed zich voor in de meer gevorderde groep (basislijn PDFF =5%).

Vergelijkbare verbeteringen werden waargenomen bij MRE. 73% van de patiënten, onafhankelijk van de ernst van de cirrose op de basislijn, had een afname van het levervolume met ten minste 15% op week 52. Het volume van de milt was ook verminderd en was sterk gecorreleerd met de verandering van het levervolume en de blootstelling aan resmetirom.

Verminderingen in leverenzymen en atherogene lipiden waren vergelijkbaar in de subgroepen van patiënten. Resmetirom was veilig en werd goed verdragen. Zoals waargenomen bij patiënten met niet-cirrotisch NASH, werden milde GI-bijwerkingen waargenomen aan het begin van de therapie.

Er werden geen verschillen in veiligheidsparameters tussen patiënten met cirrose en patiënten met niet-cirrhotische NASH geconstateerd. Er werden geen veranderingen van de schildklieras of hyper- of hypothyroïdsymptomen waargenomen. Abstracts van het resmetirom-ontwikkelingsprogramma bieden nieuwe inzichten om niet-invasieve teststrategieën te informeren, de op kunstmatige intelligentie gebaseerde evaluatie van de respons op behandeling te verbeteren, en de kostenlast van NASH beter te karakteriseren.

Mondelinge presentatie: “Nut van FIB-4 drempels om patiënten met risico F2-F3 NASH te identificeren op basis van screeningsgegevens van een 2.000 patiënten tellend biopsiebevestigd cohort van resmetirom fase 3 klinische proef, MAESTRO-NASH” (OS101). Mondelinge presentatie: “Effect van resmetirom-gemedieerde vermindering van levervolume en steatose vergeleken met placebo op de kwantificatie van fibrose met behulp van tweede harmonische generatie in een seriële leverbiopsiestudie” (OS030). Poster: “Retrospectieve AI-gebaseerde meting van NASH-histologie (AIM-NASH) analyse van biopten uit fase 2 studie van Resmetirom bevestigt significante behandeling-geïnduceerde veranderingen in histologische kenmerken van niet-alcoholische steatohepatitis” (SAT094).

Poster: “Een hogere FIB-4 score is geassocieerd met hogere kosten voor gezondheidszorg en ziekenhuisopnames bij patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis” (THU094). Madrigal voert momenteel twee klinische fase 3-onderzoeken uit, MAESTRO-NASH en MAESTRO-NAFLD-1, om de veiligheid en werkzaamheid van resmetirom voor de behandeling van NASH aan te tonen. MAESTRO-NASH is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie van resmetirom bij patiënten met leverbiopsie-bevestigd NASH en is gestart in maart 2019.

De studie is gericht op de inclusie van 900 patiënten met biopsie-bewezen NASH (fibrosestadium 2 of 3, ten minste 450 fibrosestadia 3), die 1:1:1 gerandomiseerd zijn om eenmaal daags resmetirom 80 mg, resmetirom 100 mg, of placebo te krijgen. Na 52 weken behandeling wordt een tweede biopsie verricht. De twee primaire surrogaateindpunten op de biopsie zijn NASH-resolutie met =2-punts afname in NAS (NAFLD Activity Score), en zonder verslechtering van de fibrose OF een 1-punts afname in fibrose zonder verslechtering van NASH.

Elk van beide primaire eindpunten kan worden bereikt voor een succesvol resultaat van de proef. Een belangrijk secundair eindpunt is verlaging van LDL-C. De geplande doelinschrijving werd aangekondigd als voltooid op 30 juni 2021. De eerste 900 patiënten in de MAESTRO-NASH studie zullen de therapie voortzetten na de initiële behandelingsperiode van 52 weken; er zullen nog maximaal 1.100 patiënten worden toegevoegd volgens hetzelfde randomisatieplan.

De studie zal naar verwachting tot 54 maanden duren om klinische resultaten van leveraandoeningen te verzamelen en te meten, waaronder progressie naar cirrose op biopsie (52 weken en 54 maanden) en leverdecompensatie. MAESTRO-NAFLD-1 is in december 2019 gestart en de multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie van 52 weken met resmetirom bij meer dan 1.200 patiënten met NAFLD, vermoedelijk NASH, heeft de dubbelblinde armen en een open-label 100 mg arm voltooid. Een aanvullende open-label actieve behandelingsarm bij patiënten met vroege (goed gecompenseerde) NASH-cirrose is aan de gang.

Het primaire eindpunt is het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van resmetirom. Een open-label uitbreidingsstudie (MAESTRO-NAFLD-OLE) is aan de gang. Patiënten in de 52 weken durende geblindeerde fase van MAESTRO-NAFLD-1 werden 1:1:1 gerandomiseerd om eenmaal daags resmetirom 80 mg, resmetirom 100 mg, placebo of een resmetirom 100 mg te krijgen in een open-label arm.

MAESTRO-NAFLD-1 (in tegenstelling tot MAESTRO-NASH), omvatte geen leverbiopsie en vertegenwoordigt een “real-life” NASH studie. Patiënten met 3 metabole risicofactoren werden gedocumenteerd met NASH of NAFLD door middel van een historische leverbiopsie of niet-invasieve technieken. Met gebruikmaking van niet-invasieve maatregelen werd MAESTRO-NAFLD-1 ontworpen om incrementele veiligheidsinformatie te verschaffen ter ondersteuning van de NASH-indicatie, alsmede aanvullende gegevens te verschaffen betreffende klinisch relevante secundaire eindpunten van werkzaamheid om de potentiële klinische voordelen van resmetirom op cardiovasculaire en levergerelateerde eindpunten beter te karakteriseren.