Medigene AG heeft op de 7e International Neoantigen Summit, die van 29 april tot 1 mei 2024 in Amsterdam werd gehouden, superieure functionaliteit van T-celreceptoren gepresenteerd door een combinatie van 3S (sensitive, specific and safe) TCR's met optimale affiniteit en het PD1-41BB costimulatory switch protein (CSP). Het overwinnen van de immuunsuppressieve solide tumormicro-omgeving (TME) vormt een belangrijke hindernis voor duurzame TCR-T-therapieën bij patiënten. De PD-1/PD-L1-as onderdrukt T-celactivering, proliferatie, overleving, cytokinesecretie en cytotoxiciteit in een TME met tumorcellen die PD-L1 tot expressie brengen.

Het PD1-41BB CSP van het bedrijf gaat dit zelfverdedigingsmechanisme van de tumor tegen T-celaanvallen effectief tegen door het remmende signaleringsdomein van PD-1 dat door TCR-T-cellen wordt uitgedrukt, te vervangen door het activerende signaleringsdomein van 4-1BB, waardoor de functionaliteit van TCR-T-cellen wordt verbeterd. De gepresenteerde gegevens toonden de uitzonderlijke specificiteit en gevoeligheid van TCR-T-cellen die het PD1-41BB CSP co-expresseerden met drie verschillende 3S-TCR's die het mKRAS (mutant Kirsten rat sarcoom viraal oncogen homoloog) G12V neoantigeen herkennen. Dit bleek uit een verhoogde afscheiding van interferon gamma (IFN?), die alleen werd waargenomen na stimulatie van TCR-T-cellen met mKRAS G12V-positieve tumorcellen, maar niet door stimulatie met een tumor- of gezond celtype dat van nature voorkomend wild-type KRAS-eiwit uitdrukt.

Elk van de drie 3S TCR's vertoonde een uitzonderlijk hoge gevoeligheid voor het mKRAS G12V neoantigeen, wat bleek uit hun respons op activatie door extreem lage hoeveelheden mKRAS-G12V peptide. Co-expressie van het PD1-41BB CSP verbeterde de functionaliteit van TCR-T-cellen sterk en maakte het mogelijk om aanhoudende cytotoxiciteit te richten tegen 3D tumor sferoïden gedurende meerdere rondes van blootstelling aan tumoren, wat de krachtige anti-kanker activiteit van de TCR-T-cellen onderstreept. Tot slot vertoonden alle drie de 3S TCR's uitstekende veiligheidsprofielen.

TCR-T-cellen die elk van de 3S TCR's uitdrukken, in combinatie met het PD1-41BB CSP, werden niet geactiveerd om IFN? uit te scheiden of om te doden na blootstelling aan gezonde cellen van belangrijke weefsels of organen, wat hun selectieve cytotoxiciteit tegen kankercellen bevestigt zonder toxiciteit voor gezond weefsel.