Nurix Therapeutics, Inc. kondigde de publicatie aan van een manuscript in het tijdschrift Science met de titel: "Kinase Impaired BTK Mutations Are Susceptible to Clinical Stage BTK and IKZF1/3 Degrader NX-2127? waarin een nog niet eerder ontdekte oncogene steigerfunctie van BTK, die verantwoordelijk is voor klinische resistentie tegen enzymatische remmers, wordt opgehelderd en waarin wordt aangetoond dat NX-2127, een krachtige gerichte eiwitafbreker met gedifferentieerde activiteit tegen BTK en IKZF1/3, deze resistentie kan overwinnen in een breed scala van verworven mutaties. Het artikel beschrijft onderzoeken die zijn opgezet om verworven BTK-mutaties te onderzoeken en te karakteriseren die resistentie veroorzaken tegen BTK-remmers die vaak worden gebruikt bij de behandeling van B-cel maligniteiten.

Het onderzoek identificeerde een nieuwe klasse van kinase-mutanten die BTK enzymatisch inactief maken en onthulde dat deze mutaties nieuwe eiwit-eiwitinteracties creëren die biochemische signalering kunnen voortplanten via een proces dat bekend staat als scaffolding, een niet-enzymatische functie van het BTK-eiwit dat B-celreceptorsignalering (BCR) in stand houdt en de groei van kwaadaardige B-cellen bevordert. Belangrijk is dat de auteurs gegevens rapporteren die efficiënte proteasomale afbraak van BTK aantonen in het bloed van alle met NX-2127 behandelde patiënten met chronische lymfocytaire leukemie (CLL), wat resulteert in vermindering van de enzymatische activiteit van BTK en onderdrukking van BCR-signalering, ongeacht de mutatiestatus. Het werk werd uitgevoerd door Nurix in samenwerking met wetenschappers en clinici van verschillende vooraanstaande kankeronderzoekscentra, waaronder het Sylvester Comprehensive Cancer Center van de University of Miami Miller School of Medicine en het Sloan Kettering Institute van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Een gelijktijdig in The Journal of Medicinal Chemistry gepubliceerd manuscript met de titel "Discovery and Preclinical Pharmacology of NX-2127, an Orally Bioavailable Degrader of Bruton?s Tyrosine Kinase with Immunomodulatory Activity for the Treatment of Patients with B Cell Malignancies? rapporteert gegevens over de ontdekking en optimalisatie van NX-2127, waaronder de karakterisering van de activiteit van NX-2127 in preklinische tumormodellen, farmacokinetiek voor verschillende soorten en in vitro veiligheid, die de voortgang van deze molecule naar klinische tests hebben ondersteund. NX-2127 is een nieuw, bifunctioneel, oraal biobeschikbaar, onderzoeksgeneesmiddel dat de neosubstraten Ikaros (IKZF1) en Aiolos (IKZF3) van BTK en cereblon afbreekt.

NX-2127 wordt momenteel geëvalueerd in een Fase 1 klinische studie bij patiënten met recidief of refractaire B cel maligniteiten. NX-5948 is een experimentele, oraal biobeschikbare, kleine molecule degradant van BTK die, in tegenstelling tot NX-2127, is ontworpen om geen cereblon immunomodulerende activiteit te hebben. NX-5948 wordt momenteel geëvalueerd in een Fase 1 klinische studie bij patiënten met recidief of refractaire B cel maligniteiten.