Nurix Therapeutics, Inc. presenteerde positieve klinische gegevens van zijn oraal beschikbare afbrekers van BTK, NX-5948 en NX-2127, die worden geëvalueerd in afzonderlijke Fase 1a/1b klinische onderzoeken bij patiënten met recidief of refractaire (r/r) B-cel maligniteiten, waaronder CLL, mantelcellymfoom (MCL), diffuus groot B-cellymfoom (DLBCL), marginaal zonelymfoom (MZL), folliculair lymfoom (MZL"), folliculair lymfoom (FL), primair CZS-lymfoom (PCNS) en Waldenstrom's macroglobulinemie (WM). Deze gegevens werden gepresenteerd op twee posters tijdens de 65e American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition, die wordt gehouden in San Diego, Californië. Het bedrijf meldde gegevens van de fase van dosisescalatie van zijn Fase 1a/1b klinische studie waarin dagelijkse orale toediening van BTK-afbreker NX-5948 wordt geëvalueerd bij patiënten met r/r B-cel maligniteiten.

Deze gegevens waren afkomstig van 26 patiënten die waren ingeschreven in cohorten 1-5 (50-450 mg) en die mediaan van vier eerdere therapieën hadden gekregen (tussen 2-10, inclusief BTKi, BCL2i, bispecifiek antilichaam of CAR-T-therapie) en inclusief patiënten met verworven mutaties die geassocieerd zijn met geneesmiddelenresistentie. Er werd een dosisafhankelijke farmacokinetiek (PK) waargenomen, resulterend in snelle, robuuste en aanhoudende BTK-afbraak bij alle patiënten die eenmaal daags met oraal NX-5948 werden behandeld. In de CLL-populatie die doses kreeg variërend van 50 tot 200 mg, toonden zes van zeven patiënten klinisch voordeel met drie partiële responsen (PR) die allemaal nog gaande waren vanaf de datasnit van 17 oktober 2023, waaronder één na negen maanden en drie met stabiele ziekte (SD), waarbij de behandeling bij twee patiënten nog gaande was.

Bij NHL-patiënten (n= 19) die werden behandeld met doses van 50 tot 450 mg, werden duurzame responsen gezien bij alle indicaties, waarbij bijna de helft van de patiënten op de afsluitingsdatum nog steeds behandeld werd. NX-5948 werd bij alle geteste doses (50-450 mg) goed verdragen, zonder dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) of behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) en geen behandeling opkomende ongewenste voorvallen (TEAE's) die leidden tot stopzetting van de behandeling. Belangrijk is dat er geen incidenties van atriumfibrilleren of hypertensie waren.

Dosisescalatie wordt voortgezet voor alle indicaties en de studie is actief patiënten aan het inschrijven in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en Nederland. Aanvullende gegevens met hogere dosisniveaus en langere behandelingsduur worden in 2024 verwacht. Gegevens van de Fase 1a dosisescalatie en Fase 1b dosisuitbreidingscohorten (CLL, MCL en DLBCL) van Nurix' klinische studie met NX-2127, een oraal beschikbare degradant van de neosubstraten Ikaros (IKZF1) en Aiolos (IKZF3) van zowel BTK als cereblon, werden gerapporteerd in een tweede posterpresentatie.

De presentatie omvatte gegevens van 54 patiënten met r/r B-cel maligniteiten die eenmaal daags werden behandeld met NX-2127 in doses variërend van 100 tot 300 mg. De patiëntenpopulatie had een mediane leeftijd van 72,5 jaar (range 50-92 jaar) en had een mediaan van vier voorafgaande therapielijnen gekregen (range 2-11, inclusief BTKi, BCL2i, IMiDs, bispecifieke antilichamen of CAR-T-therapie). Van de patiënten met CLL had 36% vóór deelname aan het onderzoek BTK-mutaties opgelopen die geassocieerd werden met resistentie tegen BTK-remmers.

NX-2127 vertoonde een dosisafhankelijke PK, wat leidde tot robuuste en aanhoudende afbraak van BTK en biologisch relevante afbraak van Ikaros. Behandeling met NX-2127 resulteerde in bemoedigende snelle en duurzame responsen in deze zwaar voorbehandelde patiëntenpopulatie, met complete responsen (CR) in twee (MCL en DLBCL) van de 17 evalueerbare NHL-patiënten. Deze responsen waren langer dan een jaar werkzaam.

Er werden ook twee PR's bij andere NHL-patiënten (MZL en FL) gemeld. Van de 27 evalueerbare patiënten met CLL hadden er 11 een PR voor een totaal responspercentage (ORR) van 40,7%. Dit steekt gunstig af bij eerdere resultaten die tijdens ASH 2022 werden gepresenteerd en die een voorlopige ORR van 33% lieten zien.

NX-2127 had een beheersbaar veiligheidsprofiel dat consistent was met eerdere rapporten voor BTK-gerichte en immunomodulerende therapieën. De meest voorkomende graad =3 TEAE's waren neutropenie, die bewijs van dosisrespons vertoonde, hypertensie en anemie. Atriumfibrillatie werd waargenomen bij zes patiënten (11,1%, een daling ten opzichte van de eerder gerapporteerde 17%), waarbij drie patiënten (5,6%) graad =3 voorvallen hadden.

Eenentwintig patiënten (38,9%) hadden ernstige TEAE's, waarvan acht (14,8%) ernstige bijwerkingen hadden die geacht werden verband te houden met de behandeling met NX-2127. Twee patiënten ervoeren DLT's (cognitieve stoornissen; neutropenie), en 13 patiënten ontwikkelden TEAE's die leidden tot stopzetting van NX-2127. Op de afsluitingsdatum van 15 september 2023 was de behandeling bij 13 patiënten nog gaande.