Nuvalent, Inc. kondigde meerdere presentaties van preklinische gegevens aan die de vooruitgang van haar parallelle leadprogramma's ondersteunen, waaronder NVL-520 – een ROS1-selectieve inhibitor – en NVL-655 – een ALK-selectieve inhibitor. De gegevens zullen worden gepresenteerd in twee posterpresentaties tijdens de American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2022 van 8-13 april in New Orleans. De NVL-520 posterpresentatie zal preklinische gegevens tonen die NVL-520 en andere ROS1-remmers karakteriseren tegen een diverse reeks van ROS1-fusiepartners en kinase-domeinmutaties, zowel binnen niet-kleincellige longkanker (NSCLC) als in een glioblastoma-model. NVL-520 wordt momenteel onderzocht in de fase 1/2 ARROS-1 studie (NCT05118789) voor gevorderde ROS1-positieve NSCLC en andere vaste tumoren, waaronder die met resistentiemutaties. De tweede poster karakteriseert NVL-655 naast andere ALK-remmers in ALK-gedreven kankermodellen buiten NSCLC, zoals anaplastisch grootcellig lymfoom en neuroblastoom. Een fase 1/2 klinische studie van NVL-655 bij patiënten met gevorderd ALK-positief NSCLC en andere vaste tumoren is gepland voor de eerste helft van 2022. NVL-520 is een hersenpenetrerende ROS1-selectieve remmer die is ontworpen om actief te blijven in tumoren die resistentie hebben ontwikkeld tegen de momenteel beschikbare ROS1-remmers, waaronder tumoren met de prevalente G2032R-resistentiemutatie en die met de S1986Y/F-, L2026M-, of D2033N-resistentiemutaties. NVL-520 is geoptimaliseerd voor penetrantie in de hersenen om mogelijk de behandelingsopties voor patiënten met hersenmetastasen te verbeteren. In preklinische studies is vastgesteld dat NVL-520 selectief ROS1 remt in plaats van de structureel verwante tropomyosinereceptorkinase (TRK)-familie, om mogelijk TRK-gerelateerde CNS-bijwerkingen te vermijden die worden gezien met dubbele TRK/ROS1-remmers en een duurzamere respons te bewerkstelligen bij patiënten met ROS1-mutantvarianten. NVL-520 wordt momenteel onderzocht in de ARROS-1 studie (NCT05118789), een eerste-in-humane fase 1/2 klinische studie voor patiënten met vergevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en andere vaste tumoren. NVL-655 is een nieuwe hersenpenetrerende ALK-selectieve remmer die is gemaakt om verscheidene beperkingen te overwinnen die met de momenteel beschikbare therapieën zijn waargenomen. NVL-655 is ontworpen om actief te blijven in tumoren die resistentie hebben ontwikkeld tegen eerste-, tweede- en derde-generatie ALK-remmers, waaronder tumoren met de oplosbare voorste G1202R-mutatie of samengestelde mutaties G1202R /L1196M ("GRLM"), G1202R /G1269A ("GRGA"), of G1202R/L1198F ("GRLF"). NVL-655 is geoptimaliseerd voor CNS-penetrantie om de behandelingsmogelijkheden voor patiënten met CNS-metastasen te verbeteren. De nadruk ligt op ALK-selectiviteit om bijwerkingen van het CZS te minimaliseren die verband houden met off-target remming van de structureel verwante tropomyosinereceptor kinase (TRK)-familie. Het is de bedoeling dat NVL-655 in de eerste helft van 2022 in de kliniek komt.