Rezolute, Inc. kondigde positieve resultaten aan van zijn Fase 2b RIZE-studie van RZ358 bij patiënten met congenitaal hyperinsulinisme (HI), die onthuld werden tijdens een late mondelinge presentatie op de Pediatric Endocrine Society 2022 Annual Meeting. De studie overtrof de verwachtingen voor de correctie van hypoglykemie, waaronder een zeer significante vermindering van ~75% van hypoglykemiegebeurtenissen door bloedglucometer (BGM), alsook van de tijd in hypoglykemie door continue glucosemonitoring (CGM). In de RIZE-studie werd een diverse groep congenitale HI-patiënten opgenomen met een gemiddelde leeftijd van 6,5 jaar, waaronder 16 patiënten tussen de 2 en 6 jaar oud, en met aanzienlijke voortdurende hypoglykemie ondanks het gebruik van de thans beschikbare therapieën.

Tijdens een robuuste screening- en basisinloopperiode met stabiele standaardzorg was de gemiddelde RIZE-studiepatiënt gedurende 23% van hun totale bewaakte tijd hypoglycemisch op een CGM, wat bevestigd werd door het hebben van gemiddeld 16 hypoglycemiegebeurtenissen per week met een point-of-care bloedglucometer. Er was ook een aanzienlijke hoeveelheid ernstige hypoglykemie op baseline (gedefinieerd door glucosewaarden onder 50 mg/dL). RZ358 werd om de week toegediend via een dertig minuten durende intraveneuze infusie gedurende een behandelingsperiode van 8 weken in vier opeenvolgende cohorten, variërend van 3 tot 9 mg/kg.

RZ358 leidde tot een vermindering met meer dan 50% ten opzichte van de uitgangswaarde van de totale ( < 70 mg/dL) en ernstige ( < 50 mg/dL) hypoglykemiegebeurtenissen (door BGM) en de tijd in hypoglykemie (door CGM) in de gepoolde groep van patiënten over alle doses. Een grotere verbetering van ~75% werd gezien bij de verwachte therapeutische doses van 6 mg/kg en 9 mg/kg. De bloedconcentraties van RZ358 waren zeer voorspelbaar en dosis-proportioneel, zonder duidelijke invloed van factoren die voor deze patiëntenpopulatie van belang zijn, zoals leeftijdsverdeling, voedselaversies, of gastro-intestinale absorptie en verdraagbaarheid.

Er werd een duidelijke dosis- en blootstellingsrespons waargenomen met RZ358. Een veiligheidsbeoordelingscomité bestaande uit drie deskundige onderzoekers op het gebied van congenitale HI kwam in de loop van de studie bijeen om de veiligheid vóór de dosis-escalatie te beoordelen en te bevestigen. RZ358 was over het algemeen veilig en werd goed verdragen over de gehele bestudeerde dosis en leeftijdsgroep.

Er waren geen bijwerkingen, stopzettingen van de studie, of voorvallen van klinisch significante hyperglykemie. De waargenomen bloedspiegels van RZ358 lagen ver onder de niveaus die veilig zijn getest in langetermijn-toxicologiestudies bij niet-menselijke primaten. Er was een hoge respons van patiënten op RZ358, zoals blijkt uit het percentage patiënten dat verbeteringen in hypoglykemie bereikte over verschillende klinisch relevante drempels.

Met name bij de hoogste dosis bereikten alle patiënten ten minste een verbetering van 50%, en op één na alle patiënten ten minste een verbetering van 75%, wat erop wijst dat de aanzienlijke verminderingen van hypoglykemie die gemiddeld werden waargenomen, bijna universeel werden ervaren door de grote verscheidenheid aan congenitale HI-patiënten in het onderzoek. RIZE is een fase 2b, multicenter, open-label, herhaalde-dosis studie, ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek, en glykemische werkzaamheid van RZ358 te beoordelen, tweemaandelijks toegediend gedurende 8 weken bij patiënten met congenitaal hyperinsulinisme bij wie de hypoglykemie niet voldoende onder controle was met standaardzorgtherapieën. In totaal namen 23 patiënten deel aan de studie in vier opeenvolgende doseringscohorten, variërend van 3 mg/kg tot 9 mg/kg.

De effecten van RZ358 op hypoglykemie werden beoordeeld met behulp van een continue glucosemonitor (hypoglykemietijd) en met een glucometer die zelf de bloedglucose controleert (hypoglykemiegebeurtenissen). RZ358 is een humaan monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan een unieke allosterische plaats op insulinereceptoren in de lever, het vetweefsel en de spieren. Het antilichaam gaat de effecten van verhoogde insuline in het lichaam tegen door de binding, signalering en activiteit van insuline te wijzigen om de glucosespiegels binnen een normaal bereik te houden.

Rezolute is van mening dat RZ358 bij uitstek geschikt is als potentiële therapie voor congenitaal hyperinsulinisme (HI) en andere aandoeningen die door een te hoog insulineniveau worden gekenmerkt. Aangezien RZ358 stroomafwaarts van de bètacellen werkt, heeft het de potentie universeel werkzaam te zijn bij de behandeling van congenitale HI, ongeacht het oorzakelijke genetische defect. RZ358 is in de Verenigde Staten en de Europese Unie als weesgeneesmiddel aangewezen, en in de VS als pediatrische zeldzame ziekte.