Solid Biosciences presenteerde aanvullende gegevens over AAV-SLB101, een nieuwe adeno-geassocieerd virus (AAV)-vector ontworpen voor verbeterde transductie-efficiëntie en biodistributie naar spiercellen. AAV-SLB101 is het kapsel dat gebruikt wordt in SGT-003, Solid's volgende generatie gentherapie voor Duchenne. De gegevens werden gepresenteerd op een poster (P011) tijdens het 29e congres van de European Society of Gene and Cell Therapy (ESGCT), in Edinburgh, Schotland, van 11 tot 14 oktober.

In studies met wild-type muizen, het mdx-muismodel van Duchenne (DMDmdx) en niet-menselijke primaten (NHP's) toonde AAV-SLB101 een superieure transductie-efficiëntie in vergelijking met AAV9. In DMDmdx muizen was de biodistributie van AAV-SLB101 naar de quadriceps significant verhoogd en de biodistributie naar lever en hersenen verlaagd in vergelijking met AAV9. In DMDmdx-muizen was de expressie van microdystrofine-eiwit door middel van western blot en immunofluorescentie ook significant hoger met AAV-SLB101 in vergelijking met AAV9.

Bij NHP's vertoonde AAV-SLB101 een verhoogde biodistributie (4,9x), expressie van het reportergen (luciferase) (2,8x) en luciferase-activiteit (10x) in skeletspieren en een verminderde biodistributie (0,60x), luciferase-activiteit (0,67x) en luciferase-activiteit (0,12x) in lever in vergelijking met AAV9. Solid presenteerde ook nieuwe niet-klinische SGT-003-gegevens die eerdere vergelijkende analyses bevestigden die een verhoogde microdystrofine-expressie aantoonden met het nieuwe spiertropische kapsel AAV-SLB101 in vergelijking met AAV9. In meerdere in vivo mdx-muisstudies toonden spierweefsels die 28 dagen na de toediening waren verzameld van dieren die waren behandeld met SGT-003, vervaardigd met behulp van een transiënte-transfectieproces, ongeveer 2- tot 3-maal hogere niveaus van microdystrofine-eiwit, zoals gemeten door middel van western blot, in vergelijking met dieren die bij gelijke doses waren behandeld met SGT-001, vervaardigd met behulp van een HSV-gebaseerd proces.

Het bedrijf gelooft dat deze gegevens blijven suggereren dat de AAV-SLB101-capside een superieure kandidaat is voor spiergerichte gentherapieën, met het potentieel om hogere niveaus van werkzaamheid te bereiken met lagere totale doses, en ondersteunt een snelle voortgang van de ontwikkeling van SGT-003 voor de behandeling van Duchenne. Aanvullende studies identificeerden een eiwit op het oppervlak van spiercellen waaraan AAV-SLB101 bindt. De binding van AAV-SLB101 aan dit eiwit was meer dan 4x hoger dan de binding van AAV9.

De identificatie van deze bindingspartner maakt het mogelijk om op rationele wijze aanvullende capsids te ontwerpen die nog beter gericht zijn op spierweefsel. Twee nieuwe capsids gegenereerd door dit rationeel ontworpen platform tonen een verhoogde binding in vergelijking met AAV-SLB101. Het bedrijf verwacht medio 2023 een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel (IND) in te dienen voor SGT-003 en, afhankelijk van de goedkeuring van de IND, eind 2023 te beginnen met het doseren van patiënten.

SGT-003 omvat AAV-SLB101 om Solid's eigen en gedifferentieerde neuronale stikstofoxidesynthase (nNOS) microdystrofine te leveren voor de behandeling van Duchenne. Het SGT-003-programma van Solid bevat verbeteringen van zowel AAV-SLB101 als drievoudige transfectieproductie. Solid presenteerde ook gegevens van een kleine in vitro chemische screening waarbij zes middelen (neuraminidase, etoposide, teniposide, poloxamer 188, insuline en DHBDC) de AAV9-transductie aanzienlijk meer dan twee keer verhoogden in dystrofine-deficiënte muismyotubes.

(Poster P693). Remmers van neuraminidase en topoisomerase II (topo II) lieten de grootste verbetering van de transductie zien. Van de geëvalueerde topo II-remmers toonde mitoxantrone de grootste toename in AAV9-transductie.

De studies toonden ook aan dat middelen uit verschillende geneesmiddelenklassen (bv. neuraminidase en mitoxantrone) gecombineerd kunnen worden om een meer dan additieve toename van de transductie te bereiken. SGT-003 is de volgende generatie AAV-genoverdrachttherapiekandidaat van Solid die gebruik maakt van een rationeel ontworpen, nieuwe spiertrope AAV-capside, genaamd AAV-SLB101, om Solid's eigen en gedifferentieerde nNOS-microdystrofine te leveren voor de behandeling van Duchenne. AAV-SLB101 heeft een verbeterde spierbiodistributie en transgene expressie aangetoond, evenals een verminderd lever tropisme, in vergelijking met AAV9 in vivo muismodellen en, met behulp van een reporter transgen, niet-menselijke primaat in vivo modellen.

SGT-003 heeft dienovereenkomstig hogere niveaus van microdystrofine-expressie aangetoond in vivo in het mdx-muismodel van Duchenne en in vitro in menselijke Duchenne-cellijnen. Solid streeft naar een IND indiening voor SGT-003 medio 2023.