STOKE THERAPEUTICS, INC. Stoke Therapeutics, Inc. heeft aangekondigd dat de FDA de toediening van een hogere enkelvoudige dosis STK-001 (70mg) zal toestaan in haar lopende Fase 1/2a MONARCH-studie bij kinderen en adolescenten met het Dravet-syndroom. Deze nieuwe cohort van 70 mg enkele dosis in MONARCH zal de lopende evaluatie van meerdere doses van 70 mg in de ADMIRAL-studie aanvullen. Het Dravet-syndroom is een ernstige en progressieve genetische epilepsie die wordt gekenmerkt door frequente, langdurige en refractaire aanvallen die beginnen in het eerste levensjaar.
Complicaties van de ziekte dragen vaak bij tot een slechte levenskwaliteit voor patiënten en hun verzorgers. Ondanks de beschikbare anti-seizuur geneesmiddelen zijn de aanvallen bij meer dan 90% van de patiënten niet afdoende onder controle. STK-001 is een gepatenteerd antisense oligonucleotide (ASO) dat door Stoke wordt ontwikkeld als het eerste potentiële nieuwe geneesmiddel dat de genetische oorzaak van het Dravetsyndroom aanpakt.
Het Dravet-syndroom is een ernstige en progressieve genetische epilepsie die wordt gekenmerkt door frequente, langdurige en refractaire aanvallen, die beginnen in het eerste levensjaar. Het Dravetsyndroom is moeilijk te behandelen en heeft een slechte prognose op lange termijn. Complicaties van de ziekte dragen vaak bij tot een slechte levenskwaliteit voor patiënten en hun verzorgers.
De gevolgen van de ziekte gaan verder dan aanvallen en omvatten vaak een verstandelijke beperking, ontwikkelingsachterstand, bewegings- en evenwichtsproblemen, taal- en spraakstoornissen, groeistoornissen, slaapstoornissen, verstoringen van het autonome zenuwstelsel en stemmingsstoornissen. De ziekte wordt geclassificeerd als een ontwikkelings- en epileptische encefalopathie vanwege de ontwikkelingsachterstand en cognitieve stoornissen die met de ziekte gepaard gaan. Vergeleken met de algemene epilepsiepopulatie hebben mensen met het Dravet-syndroom een hoger risico op plotselinge onverwachte dood bij epilepsie, of SUDEP.
Er zijn geen goedgekeurde ziekteverbeterende therapieën voor mensen met het Dravetsyndroom. Eén op de 16.000 baby's wordt geboren met het Dravetsyndroom, dat niet geconcentreerd is in een bepaald geografisch gebied of een bepaalde etnische groep. STK-001 is een nieuw geneesmiddel voor de behandeling van het Dravetsyndroom dat momenteel wordt geëvalueerd in lopende klinische studies.
Stoke gelooft dat STK-001, een eigen antisense oligonucleotide (ASO), het potentieel heeft om de eerste ziekteveranderende therapie te zijn die de genetische oorzaak van het Dravetsyndroom aanpakt. STK-001 is ontworpen om de NaV1.1-eiwitexpressie te verhogen door gebruik te maken van de niet-gemuteerde (wild-type) kopie van het SCN1A-gen om de fysiologische NaV1.1-niveaus te herstellen, waardoor zowel het optreden van aanvallen als belangrijke comorbiditeiten die geen verband houden met aanvallen worden verminderd. STK-001 is door de FDA en het EMA aangewezen als weesgeneesmiddel, en door de FDA als zeldzame kinderziekte als mogelijke nieuwe behandeling voor het Dravet-syndroom.
De MONARCH-studie is een fase 1/2a open-labelstudie bij kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar met een vastgestelde diagnose van het Dravetsyndroom en bewijs van een genetische mutatie in het SCN1A-gen. De primaire doelstellingen van de studie zijn het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van STK-001, alsmede het bepalen van de farmacokinetiek in plasma en blootstelling in cerebrospinaal vocht. Een secundaire doelstelling is het beoordelen van de werkzaamheid als aanvullende anti-epileptische behandeling met betrekking tot de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de frequentie van convulsieve aanvallen.
Stoke wil ook niet-aanvalsaspecten van de ziekte meten, zoals kwaliteit van leven, als secundaire eindpunten. De ADMIRAL-studie is een fase 1/2a open-labelstudie bij kinderen en adolescenten van 2 tot < 18 jaar met een vastgestelde diagnose van het Dravetsyndroom en aanwijzingen voor een genetische mutatie in het SCN1A-gen. De primaire doelstellingen van de studie zijn het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere doses STK-001, alsmede het bepalen van de farmacokinetiek in plasma en blootstelling in cerebrospinaal vocht.
Een secundaire doelstelling is om het effect te beoordelen van meerdere doses STK-001 als aanvullende anti-epileptische behandeling met betrekking tot de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de frequentie van convulsieve aanvallen. Stoke wil ook niet-aanvalsaspecten van de ziekte meten, zoals algemene klinische status en levenskwaliteit, als secundaire eindpunten. TANGO (Targeted Augmentation of Nuclear Gene Output) is Stoke's eigen onderzoeksplatform.
Stoke's eerste toepassing voor deze technologie zijn ziekten waarbij één exemplaar van een gen normaal functioneert en het andere gemuteerd is, ook wel haploinsufficiënties genoemd. In deze gevallen produceert het gemuteerde gen zijn deel van het eiwit niet, met ziekte tot gevolg. Met behulp van de TANGO-benadering en een grondige kennis van RNA-wetenschap ontwerpen Stoke-onderzoekers antisense oligonucleotiden (ASO's) die zich binden aan pre-mRNA en de functionele (of wild-type) genen helpen meer eiwit te produceren.
TANGO streeft ernaar ontbrekende eiwitten te herstellen door de u- of u-eiwitproductie van gezonde genen te verhogen en zo de gemuteerde kopie van het gen te compenseren.
