Theseus Pharmaceuticals, Inc. kondigde aan dat de eerste patiënt behandeld is in het Fase 1 gedeelte van de lopende Fase 1/2 studie van Theseus om de voornaamste kandidaat, THE-630, te evalueren bij patiënten met gevorderde gastro-intestinale stromale tumoren. THE-630 is een pan-variante remmer van het receptor tyrosine kinase KIT. Het is ontwikkeld voor patiënten met gevorderde GIST waarvan de kanker resistentie heeft ontwikkeld tegen eerdere therapielijnen door mutaties op te lopen die deze therapieën ineffectief maken. Bij GIST komen deze mutaties meestal voor in het KIT-eiwit, waarbij een patiënt meerdere KIT-mutaties tegelijk kan hebben, wat leidt tot complexe heterogeniteit van de ziekte. Pan-variant remmers zoals THE-630 zijn enkelvoudige therapeutische moleculen die ontworpen zijn om alle bekende, klinisch relevante mutaties van een doeleiwit te remmen om het probleem van de ziekteheterogeniteit, die bijdraagt tot therapieresistentie, aan te pakken. In preklinische studies toonde THE-630 krachtige in vitro en in vivo activiteit aan tegen alle belangrijke klassen van KIT activerende en resistentiemutaties in GIST. Bovendien bereikte THE-630 voorspelde pan-variante KIT-remmende bloedconcentraties bij verdraagbare doses en werd het geassocieerd met significante anti-tumoractiviteit. Studie THE630-21-101 is een fase 1/2 open-label, multicenter, eerste-in-humane dosis-escalatie- en uitbreidingsstudie, ontworpen om de veiligheid, farmacokinetiek en anti-tumoractiviteit van oraal THE-630 te evalueren (NCT nummer: NCT05160168). De studie zal naar verwachting in twee delen worden uitgevoerd: een dosisescalatiefase, gevolgd door een uitbreidingsfase. De patiëntenpopulatie van de initiële dosisescalatiefase (Fase 1) van de studie zal patiënten omvatten met unresectabele of metastatische GIST die ziekteprogressie vertoonden op of intolerant zijn voor imatinibtherapie en ook ten minste een van de volgende behandelingen hebben gekregen: sunitinib, regorafenib, ripretinib, of avapritinib. Het primaire doel van de dosisescalatiefase is het bepalen van het veiligheidsprofiel van THE-630, met inbegrip van de dosisbeperkende toxiciteiten, de maximaal getolereerde dosis en de aanbevolen fase 2-dosis. Zodra een aanbevolen dosis is vastgesteld in de escalatiefase, zullen in de uitbreidingsfase (Fase 2) patiënten met unresectabele of metastatische GIST worden opgenomen in cohorten gedefinieerd door eerdere therapie, van een tweedelijnsbevolking tot een vijfde-lijnspopulatie. Het primaire doel van de uitbreidingsfase is het evalueren van de antitumoractiviteit van THE-630 in deze GIST-patiëntenpopulaties. De gegevens van de klinische fase 1/2-studie zullen naar verwachting informatie opleveren voor de verdere klinische ontwikkeling van THE-630, met inbegrip van het ontwerp van een eerste registratietest voor de vijfde-lijns GIST, waar momenteel geen therapie beschikbaar is en dus een aanzienlijke onbeantwoorde behoefte bestaat. THE-630 zal naar verwachting ook worden geëvalueerd in tweedelijns GIST, waar een pan-KIT-remmer met activiteit tegen alle belangrijke klassen van activerende, of kankerveroorzakende, en resistentiemutaties het potentieel heeft om een betekenisvol klinisch voordeel op te leveren in vergelijking met de huidige standaard van zorg. De eerste gegevens van het Fase 1-gedeelte van de klinische studie zullen naar verwachting in de eerste helft van 2023 worden gepresenteerd op een wetenschappelijke bijeenkomst. GIST is het meest voorkomende sarcoom van het maag-darmkanaal met naar schatting 4.000 tot 6.000 nieuwe gevallen die elk jaar in de Verenigde Staten worden gediagnosticeerd. Ongeveer 80% van de GIST-gevallen wordt aangedreven door mutaties die de kinaseactiviteit van het receptor tyrosinekinase KIT activeren, en tot 90% van alle recidiefgevallen wordt aangedreven door secundaire resistentiemutaties in KIT.