Vertex Pharmaceuticals Incorporated heeft positieve langetermijngegevens aangekondigd voor CASGEVY? (exagamglogene autotemcel [exa-cel]) uit wereldwijde klinische onderzoeken bij mensen met ernstige sikkelcelziekte (SCD) of transfusieafhankelijke bèta-thalassemie (TDT). De resultaten, gepresenteerd op het jaarlijkse congres van de European Hematology Association (EHA), bevestigen de transformerende, consistente en duurzame klinische voordelen van CASGEVY in de loop van de tijd.

CASGEVY is de eerste en enige goedgekeurde op CRISPR gebaseerde gene-editing therapie. De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van meer dan 100 patiënten (46 SCD; 56 TDT) die in klinische onderzoeken met exa-cel zijn behandeld, met de langste follow-up van meer dan 5 jaar. De werkzaamheidsresultaten zijn consistent met de eerder gerapporteerde primaire en belangrijke secundaire eindpuntanalyses van deze exa-cel studies en blijven transformatief klinisch voordeel aantonen met duurzame en stabiele niveaus van foetaal hemoglobine (HbF) en allelbewerking.

Nieuwe gegevens gepresenteerd van CASGEVY pivotale onderzoeken: In SCD waren 36/39 (92,3%) evalueerbare patiënten (met ten minste 16 maanden follow-up) vrij van vaso-occlusieve crises (VOC's) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden (VF12), in overeenstemming met de eerder gerapporteerde gegevens over het primaire eindpunt. De gemiddelde duur van VOC-vrij was 27,9 maanden, met een maximum van 54,8 maanden. 38/39 (97,4%) patiënten met ten minste 16 maanden follow-up waren gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden vrij van ziekenhuisopnames in verband met VOC's (HF12), in overeenstemming met de eerder gerapporteerde gegevens over de belangrijkste secundaire eindpunten.

In TDT waren 49/52 (94,2%) evalueerbare patiënten (met ten minste 16 maanden follow-up) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden transfusieonafhankelijk met een gemiddeld gewogen hemoglobinegehalte van ten minste 9 g/dL (TI12), wat overeenkomt met de eerder gerapporteerde gegevens over het primaire eindpunt. De gemiddelde duur van transfusieonafhankelijkheid was 31,0 maanden, met een maximum van 59,4 maanden. Alle gedoteerde TDT-patiënten met minstens 16 maanden follow-up zijn transfusievrij.

Twee van de drie patiënten die geen TI12 bereikten in CLIMB-111 bereikten wel TI12 in de langetermijnfollow-upstudie, CLIMB-131, en zijn al meer dan een jaar transfusieonafhankelijk. De derde is al 3,4 maanden transfusievrij. Zowel SCD- als TDT-patiënten meldden aanhoudende en klinisch betekenisvolle verbeteringen in hun levenskwaliteit, waaronder lichamelijk, emotioneel, sociaal/familiaal en functioneel welzijn, en algemene gezondheidsstatus.

Bij zowel SCD- als TDT-patiënten waren de bewerkte niveaus van BCL11A-allelen in de loop van de tijd stabiel in het beenmerg en perifeer bloed, wat wijst op een succesvolle bewerking in de hematopoëtische stamcellen op lange termijn. Alle patiënten engrafeerden neutrofielen en bloedplaatjes na de exa-cel infusie. Deze presentaties zullen bijgewerkte cruciale onderzoeksgegevens bevatten van patiënten die behandeld zijn met CASGEVY in CLIMB-111 en CLIMB-121 en gevolgd zijn in CLIMB-131.

Vertex zal tijdens het EHA-congres ook vijf gezondheidseconomische abstracts presenteren. Stamceltransplantatie van een gematchte donor is een potentieel genezende optie, maar is slechts beschikbaar voor een klein deel van de mensen met SCD vanwege het gebrek aan beschikbare donoren. TDT is een ernstige, levensbedreigende genetische ziekte.

TDT-patiënten scoren minder goed op hun levenskwaliteit dan de algemene bevolking en gebruiken veel middelen in de gezondheidszorg. TDT vereist frequente bloedtransfusies en ijzerchelatietherapie gedurende het hele leven. Door de bloedarmoede kunnen patiënten met TDT vermoeidheid en kortademigheid ervaren, en zuigelingen kunnen groeistoornissen, geelzucht en voedingsproblemen ontwikkelen. Complicaties van TDT kunnen ook een vergrote milt, lever en/of hart, misvormde botten en vertraagde puberteit zijn.

TDT vereist levenslange behandeling en een aanzienlijk gebruik van middelen in de gezondheidszorg, en resulteert uiteindelijk in een verminderde levensverwachting, verminderde levenskwaliteit en verminderde inkomsten en productiviteit. In Europa is de gemiddelde leeftijd waarop patiënten met TDT overlijden 50-55 jaar. Stamceltransplantatie van een gematchte donor is een potentieel genezende optie, maar is slechts beschikbaar voor een klein deel van de mensen met TDT vanwege het gebrek aan beschikbare donoren.

CASGEVY? is een niet-virale, ex vivo CRISPR/Cas9 gentherapie voor in aanmerking komende patiënten met SCD of TDT, waarbij de eigen hematopoëtische stam- en progenitorcellen van de patiënt worden bewerkt in de erytroïde specifieke enhancerregio van het BCL11A-gen door middel van een precieze dubbelstrengsbreuk. Deze bewerking resulteert in de productie van hoge concentraties foetaal hemoglobine (HbF; hemoglobine F) in rode bloedcellen.

HbF is de vorm van het zuurstofdragende hemoglobine die van nature aanwezig is tijdens de ontwikkeling van de foetus en die na de geboorte overschakelt naar de volwassen vorm van hemoglobine. CASGEVY vermindert of elimineert VOC's voor patiënten met SCD en transfusievereisten voor patiënten met TDT. CASGEVY is goedgekeurd voor bepaalde indicaties in meerdere rechtsgebieden voor patiënten die daarvoor in aanmerking komen.

De lopende fase 1/2/3 open-label onderzoeken, CLIMB-111 en CLIMB-121, zijn ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van een enkele dosis CASGEVY te beoordelen bij patiënten in de leeftijd van 12 tot 35 jaar met respectievelijk TDT of SCD, gekenmerkt door terugkerende VOCs. De onderzoeken zijn nu gesloten voor inschrijving. De patiënten zullen gedurende ongeveer twee jaar na de CASGEVY infusie gevolgd worden.

Elke patiënt zal gevraagd worden om deel te nemen aan het lopende lange-termijn, open-label onderzoek, CLIMB-131. CLIMB-131 is ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van CASGEVY te evalueren bij patiënten die CASGEVY kregen in andere CLIMB-studies. Het onderzoek is ontworpen om patiënten tot 15 jaar na CASGEVY infusie te volgen.