Zentalis Pharmaceuticals, Inc. kondigde de presentatie aan van de definitieve resultaten van een Fase 1-studie met azenosertib en gemcitabine in recidief of refractair (R/R) osteosarcoom tijdens de 2024 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting in Chicago. Er werden 31 patiënten ingeschreven voor het onderzoek, waarvan er 31 beoordeeld konden worden op veiligheid, 29 op dosislimiterende toxiciteit en 28 op werkzaamheid. De mediane leeftijd was 27 jaar (tussen 12 en 76 jaar) en 21 patiënten (68%) waren 39 jaar of ouder.

De patiënten kregen een mediaan van 3 (bereik 1-9) eerdere behandelingen, waaronder 10 patiënten (32%) die eerder met gemcitabine waren behandeld. De gebeurtenisvrije overleving over 18 weken (EFS; tijd vanaf het begin van de behandeling tot aan ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook) was 39% (11/28) voor alle dosisniveaus. De in het onderzoek waargenomen EFS steekt gunstig af bij historische cohorten met een vergelijkbare patiëntenpopulatie, waar een EFS van 16 weken van ~12% is gemeld.

De maximaal getolereerde dosis (MTD) van azenosertib werd vastgesteld op 150 mg per dag op een 5:2 schema (5 dagen op, 2 dagen af) + gemcitabine 800 mg/m2. Bij de MTD waren de meest voorkomende graad =3 ongewenste voorvallen (=20%) trombocytopenie en lymfopenie (elk 33%); er waren geen graad 4 gevallen van trombocytopenie of febriele neutropenie bij de MTD. De gegevens ondersteunen verder onderzoek van azenosertib toegediend in combinatie met gemcitabine bij patiënten met R/R osteosarcoom in een aankomend, door de onderzoeker geïnitieerd fase 2-onderzoek.

Fase 1 doseringsonderzoek (NCT04833582) beoordeelde azenosertib toegediend in combinatie met gemcitabine bij patiënten van 12 jaar en ouder. Het primaire eindpunt was de incidentie en ernst van dosislimiterende toxiciteiten. Secundaire eindpunten waren de incidentie en ernst van bijwerkingen en EFS na 18 weken volgens RECIST v1.1. Azenosertib is een nieuwe, selectieve en oraal biobeschikbare remmer van WEE1 die momenteel wordt geëvalueerd als monotherapie en als combinatie van klinische studies bij eierstokkanker en andere tumortypes.

WEE1 werkt als een hoofdregulator van de G1-S en G2-M controlepunten van de celcyclus, via negatieve regulatie van zowel CDK1 als CDK2, om replicatie van cellen met beschadigd DNA te voorkomen. Door WEE1 te remmen, maakt azenosertib celcyclusprogressie mogelijk, ondanks hoge niveaus van DNA-schade, wat resulteert in de accumulatie van DNA-schade en leidt tot mitotische catastrofe en de dood van kankercellen.