Zymeworks Inc. kondigt 11 presentaties aan met nieuwe gegevens van de klinische en preklinische ontwikkelingsfase programma's van het bedrijf op de 2023 American Association for Cancer Research Annual Meeting die wordt gehouden in Orlando, Florida. Hoogtepunten van de presentatie: ZW191, een nieuw FRa-gericht antilichaam-drug-conjugaat met een topoisomerase 1-remmer: De menselijke folaatreceptor alfa (FRa) is een glycosyl-fosfatidylinositol gekoppeld membraaneiwit. Expressie van FRa is zeldzaam in normaal weefsel, maar vaak verhoogd in verschillende vaste tumortypes, waaronder epitheliale eierstokkanker, endometriumkanker en longadenocarcinoom.

ZW191 is een antilichaam-drugconjugaat (ADC) gericht tegen FRa, bestaande uit een nieuw, volledig gehumaniseerd IgG1-antilichaam dat covalent is geconjugeerd aan de nieuwe topoisomerase 1-remmer ZD06519, een camptothecinederivaat, via endogene cysteïnes tussen de ketens, met een geneesmiddel-antilichaamverhouding (DAR) van acht. De linker in ZW191 bestaat uit een maleimidocaproyl anker en een glycyl fenylalanyl glycine-aminomethyl protease-cleavable sequentie. Na binding aan het doelwit en receptormedieerde internalisatie van ZW191, induceert intracellulaire afgifte van het bystander-actieve ZD06519 celdood van FRa-positieve cellen en FRa-negatieve cellen door bystander-gemedieerde doding.

Belangrijkste resultaten: o ZW191 vertoonde een overtuigend preklinisch activiteitsprofiel dat de potentiële activiteit bij het aanpakken van FRa-hoog/midden/laag ovariumkanker ondersteunt. o ZW191 vertoonde sterke reacties in PDX-modellen met FRa-laag expressie, wat wijst op potentiële activiteit bij andere oncologie-indicaties met lagere FRa-waarden. o ZW191 vertoonde een gunstige farmacokinetiek (PK) en werd goed verdragen bij niet-menselijke primaten (NHP) bij blootstellingsniveaus boven de niveaus die naar verwachting effectief zijn.

ZW171, een T-cel-engaging, bispecifiek antilichaam voor de behandeling van mesothelin-expresserende vaste tumoren: Mesothelin (MSLN) is een glycosylfosfatidylinositol-gekoppelde membraanglycoproteïne die overgeëxpresseerd is in vele kankeraanduidingen, waaronder pancreas-, mesothelioom- en eierstokkanker, waarvoor een grote onbeantwoorde medische behoefte bestaat. Hoewel MSLN-gerichte middelen de eerste tekenen van klinische activiteit hebben laten zien, blijft er behoefte bestaan aan therapieën met verbeterde veiligheid en doeltreffendheid. T cel engager (TCE) therapieën zijn klinisch nuttig gebleken tegen hematologische maligniteiten, maar hebben beperkt succes gehad tegen vaste tumoren als gevolg van dosisbeperkende toxiciteit geassocieerd met het risico van cytokine release syndroom (CRS) en on-target off-tumor effecten.

Om de therapeutische interventie van MSLN-drukkende tumoren te verbeteren, gebruikte Zymeworks eigen technologieën gebaseerd op de Azymetrico- en EFECTo-platforms van het bedrijf, alsmede gerichte engineeringstrategieën om een panel van MSLN-gerichte TCE's te genereren met een verscheidenheid aan formaten, geometrieën en paratopeaffiniteiten. ZW171 werd uit dit panel geselecteerd voor ontwikkeling op basis van zijn verbeterde anti-tumoractiviteit en veiligheid. Belangrijkste resultaten: o ZW171 induceerde krachtige preferentiële doding van MSLN-overexpressie van doelcellen en stimuleerde MSLN-afhankelijke T-celactivering, waardoor het risico van on-target off-tumor toxiciteit en perifere T-celactivering en CRS werd beperkt.

o ZW171 vertoonde een krachtige tumorgroeiremming in MSLN-expressieve tumormodellen en werd goed verdragen bij cynomolgusapen tot een enkele dosis van 30 mg/kg. o De gegevens suggereren dat ZW171 de problemen zou kunnen overwinnen die het succes van andere TCE's voor de behandeling van vaste tumoren belemmeren en bieden de therapeutische onderbouwing voor de ontwikkeling van ZW171 voor de behandeling van MLSN-expressieve tumoren. ZW251, een nieuw glypican-3-gericht antilichaam-drug-conjugaat met een topoisomerase 1-remmer: Glypican-3 (GPC3) is een membraan-geassocieerd proteoglycaan dat specifiek verhoogd is in een aanzienlijk deel van de patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC)4, de meest voorkomende vorm van leverkanker.

Leverkanker is in veel landen een belangrijke doodsoorzaak en het aantal mensen bij wie leverkanker wordt vastgesteld, zal naar verwachting stijgen5. ZW251 is een ADC die bestaat uit een topoisomerase 1-remmer geconjugeerd met een antilichaam gericht tegen GPC3. Topoisomerase 1 remmende ADC's hebben een breed klinisch voordeel aangetoond in vaste tumoren en ZW251 wil dit toepassen tegen een doelwit in hepatocellulair carcinoom (HCC), een ziekte met een grote onbeantwoorde behoefte en beperkte behandelingsmogelijkheden.

Belangrijkste resultaten: o ZW251 vertoonde robuuste anti-tumoractiviteit in een groot panel van van HCC-cellijnen afgeleide xenograft (CDX)- en PDX-modellen op zowel DAR 4 als DAR 8. o Anti-tumoractiviteit (tumorgroeiremming > 50%) voor ZW251 was duidelijk in 82% van de modellen met een GPC3 H-score > 200 en 50-75% van de modellen met een GPC3 H-score o Er werd geen sterfte waargenomen in een toxicologische studie met herhaalde doses bij NHP's met doses tot 60 mg/kg (DAR 8) of 120 mg/kg (DAR 4). o ZW251 is een mogelijk eerste glypican-3 targeting ADC.