Zymeworks Inc. heeft vijf presentaties aangekondigd met nieuwe gegevens van haar preklinische ontwikkelingsprogramma's op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Association for Cancer Research in 2024, die wordt gehouden in San Diego, Californië op 5-10 april 2024. ZW191 is een FR-gericht antilichaam-drug-conjugaat dat zich onderscheidt door zijn nieuwe antilichaam en nieuwe topoisomerase I-remmer. Het overtuigende preklinische activiteitsprofiel ondersteunt de ontwikkeling van ZW191 voor meerdere tumortypes, waaronder FR-hoog/midden/laag ovariumkanker en andere FR-expressieve indicaties, waaronder niet-kleincellige longkanker, endometriumkanker en triple-negatieve borstkanker.

Een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel voor onderzoek of een buitenlands equivalent is gepland voor 2024. Belangrijkste resultaten: Superieure internalisatie, payloadlevering en sferoïdpenetratie in vergelijking met andere FR-gerichte multi-specifieke antilichamen. De payload is actief in omgevingen met heterogene FR-expressie.

Goed verdragen, met een hoogste niet-ernstig toxische dosis van 60 mg/kg in niet-menselijke primaten. Heterogeniteit tussen patiënten en binnen het tumorgebied is een obstakel bij het ontwerp van ADC's die zich richten op één tumorgeassocieerd antigeen. Terwijl actieve payloads van omstanders de intra-tumorale doelwitheterogeniteit verminderen, bieden bispecifieke ADC's die zich onafhankelijk richten op twee verschillende TAA's een aanvullende benadering om de beperkingen te overwinnen die samenhangen met het expressieprofiel van een enkel doelwitantigeen.

Cruciaal voor deze bispecifieke ADC-aanpak is echter de identificatie van het optimale formaat van bispecifieke antilichamen dat geschikt is voor de toediening van de payload aan twee onafhankelijke tumorantigenen. Om deze uitdaging aan te gaan werd een nieuwe ontwerp- en screeningsaanpak van bispecifieke ADC's gebruikt, waarbij FR en NaPi2b als voorbeelddoelpaar werden gebruikt, die onafhankelijk van elkaar tot expressie komen in verschillende kankertypes. Belangrijkste resultaten: Door gebruik te maken van AzymetricTM, bioconjugatie, analytische massaspectrometrie en functionele screening met hoge doorvoer, werd een workflow voor het snel genereren en karakteriseren van bispecifieke ADC's vastgesteld om het optimale formaat, de paratoop en de valentie te identificeren.

Er werd snel een bibliotheek gegenereerd van 48 bispecifieke ADC-moleculen die FR en NaPi2b co-targeten, die meerdere paratopen, antilichaamformaten en valentie-bins (1+1, 2+1, 2+2) omvat. Functionele screening van de bibliotheek op meerdere kankercellijnen die FR en/of NaPi2b tot expressie brengen, onthulde verschillen in binding, internalisatie en cytotoxiciteit die afhankelijk waren van epitoop, valentie en formaatgeometrie. Antilichaam-drugconjugaten zijn een effectieve klasse van kankertherapeutica die bestaan uit een linkerlading geconjugeerd aan een monoklonaal antilichaam gericht op een TAA, om de cytotoxische lading naar kankercellen te brengen.

De huidige standaard in vitro monolaagmodellen weerspiegelen de complexiteit van in vivo tumorweefsel onvoldoende, met name als het gaat om de interactie tussen op eiwitten gebaseerde therapeutica zoals antilichamen in een driedimensionale (3D) omgeving. Om hier iets aan te doen, werd een methodologie ontwikkeld om in vitro 3D sferoïdemodellen van kankercellijnen op een snelle, robuuste en uniforme manier te maken. Vervolgens werden methoden geïntegreerd om het weefselpenetratievermogen en de cytotoxische activiteit van structureel verschillende antilichamen of ADC's met verschillende payloadklassen gericht op meerdere TAA's te evalueren.

Belangrijkste resultaten: Er werd een gemakkelijk implementeerbare methode voor het snel genereren van sferoïden van kankercellijnen ontwikkeld en toegepast op meer dan 50 verschillende geïmmortaliseerde kankercellijnen afkomstig van meer dan 10 weefseltypen, die verschillende morfologische kenmerken vertoonden met een succespercentage van >95%. Er werden in vitro testen ontwikkeld om het penetratievermogen van de sferoïden en de 3D-cytotoxische activiteit van multispecifieke antilichamen en ADC's te evalueren, waardoor verschillende antilichaamformaten en ladingklassen konden worden onderzocht. Deze 3D-modellen en assays dienen als waardevolle functionele hulpmiddelen die een betere vertaling bieden tussen in vitro en in vivo activiteit, ter ondersteuning van de karakterisering van therapeutische ADC-kandidaten en hun pijplijnontwikkeling.

Lage T-celinfiltratie en T-celanergie zijn uitdagingen die gepaard gaan met de behandeling van vaste tumoren met conventionele CD3- 1 engaging bispecifieke T-cel-engagers. Door het optimaliseren van "Signaal 1" (CD3) en "Signaal 2" binnen de context van één enkel molecuul, hebben co-stimulatoire trispecifieke TCE's het potentieel om de therapeutische respons te verhogen boven wat haalbaar is met conventionele CD3-gebaseerde TCE's door T-celproliferatie te stimuleren bij patiënten met slecht geïnfiltreerde tumoren en een duurzamere anti-tumorcontrole te bieden door T-celactivering te verbeteren. Belangrijkste resultaten: In vergelijking met vergelijkbare bispecifieke TCE's medieert de hoofdmolecule CLDN18.2 TriTCE Co-Stim de T-celgemedieerde doding van tumorcellen bij lage E:T-ratio's, vertoont deze molecule langdurige T-celgemedieerde activiteit in seriële challenge-tests en ondersteunt deze de superieure antitumoractiviteit in gehumaniseerde modellen van maagkanker.

Het TriTCE Co-stim-ontwerp vergemakkelijkt obligate cis T-celbinding en activering van CD28 die co-engagement van CD3 vereist, waarbij geen detecteerbare cytokineniveaus worden waargenomen bij incubatie met mononucleaire cellen uit menselijk perifeer bloed in afwezigheid van betrokkenheid bij een tumordoelwit. CLDN18.2 TriTCE Co-stim werd goed verdragen bij niet-menselijke primaten na herhaalde toediening, met minimale perifere cytokineverhogingen en geen on-target histopathologische veranderingen waargenomen. 2 Kleincellige longkanker (SCLC) is een agressieve neuro-endocriene vorm van kanker met een slechte prognose en een grote onvervulde medische behoefte.

DLL3 is een therapeutisch doelwit dat selectief tot expressie komt in SCLC en andere neuro-endocriene tumoren. Bispecifieke TCE's gericht tegen DLL3 zijn in de kliniek geïntroduceerd en toonden bemoedigende anti-tumoractiviteit in SCLC-patiënten3,4; SCLC wordt echter vaak gekenmerkt door een immunosuppressieve micro-omgeving en slechte T-celinfiltratie, wat de klinische activiteit van CD3-engagers kan beperken. DLL3 TriTCE Co-Stim is een TriTCE die is ontworpen om CD3 en CD28 optimaal te binden om cytotoxische T-celresponsen op DLL3-expresserende tumorcellen om te buigen en te versterken, terwijl het gewenste veiligheidsprofiel gehandhaafd blijft.

Deze benadering heeft het potentieel om de resultaten voor patiënten te verbeteren, vooral voor patiënten met slecht geïnfiltreerde tumoren, door de diepte en duurzaamheid van de respons te vergroten. Met behulp van Zymeworks' TriTCE Co-Stim platform in combinatie met zijn AzymetricTM en EFECTTM technologieën, heeft het bedrijf een panel van DLL3 TriTCE Co-Stim antilichaamformaten gegenereerd en meerdere formaten, geometrieën en paratope affiniteiten geëvalueerd, waardoor de selectiviteit en activiteit geoptimaliseerd konden worden om een bredere therapeutische index met verbeterde anti-tumoractiviteit te bevorderen. Belangrijkste resultaten: Induceert grotere in vitro cytotoxiciteit en verbetert de T-celproliferatie en -overleving in vergelijking met bispecifieke TCE's.

Vertoont geen cross-linking van T-cellen en vertoont obligate cis T-celbinding van CD28, waarvoor co-engagement van CD3 vereist is. Zorgt voor verbeterde in vivo tumorregressie in een gehumaniseerd SCLC xenograft model in vergelijking met een klinische benchmark TCE.