4D Molecular Therapeutics kondigde positieve tussentijdse klinische gegevens aan van de 4D-710 Fase 1/2 AEROW klinische studie voor de behandeling van de longziekte Cystic Fibrosis (CF). Tussentijdse gegevens van de studie zullen worden gepresenteerd door Jennifer L. Taylor-Cousar, M.D., MSCS, in een mondelinge presentatie getiteld: "CFTR transgene expressie in luchtwegepitheelcellen na aerosolische toediening van de AAV-gebaseerde gentherapie 4D-710 aan volwassenen met een cystische fibrose longziekte", op de 47e Europese Cystic Fibrosis Conferentie in Glasgow, VK op donderdag 6 juni om 17.00 uur BST.

AEROW Klinisch Onderzoek Fase 1 Dosis Exploratiefase Achtergrond & Samenvatting 10 deelnemers met CF longziekte die niet in aanmerking komen voor behandeling met CFTR modulatoren of deze niet verdragen, zijn ingeschreven in de Fase 1 Dosis Exploratiefase, verdeeld over vier dosiscohorten: 2E15 vg Cohort: n=4 1E15 vg Cohort: n=3 5E14 vg Cohort: n=2 2..5E14 vg Cohort: n=1 Deelnemers die waren ingeschreven in de Fase 1 Dosis Exploratie fase hadden een breed scala aan ppFEV1 stoornissen bij aanvang, variërend van 56% tot 100% Deelnemers ontvingen een enkele aerosol dosis van 4D-710 toegediend via een AeroEclipse II vernevelaar met ademactivering Alle onderstaande resultaten zijn gebaseerd op de best beschikbare gegevens per 24 mei 2024 Tussentijdse veiligheidsgegevens Hoge dosis ? 2E15 vg (n=4): Volledige oplossing van eerder gerapporteerd ernstig ongewenst voorval (SAE) (niet anderszins gespecificeerde pneumonitis); ppFEV1 in deze deelnemer verbeterde met 6% vanaf de uitgangswaarde tot maand 12 (laatst beoordeelde tijdstip); Longbiopsieresultaten: Geen bewijs van ontsteking of toxiciteit uit histologische analyse van weefselmonsters; wijdverspreide expressie van CFTR-eiwit vergeleken met normale (niet-CF) longmonsters en geen toename vs. 1E15 vg dosis; bewijs van CFTR-eiwittexpressie vergeleken met normale (niet-CF) longmonsters. 1E15 vg dosis; bewijs van consistente expressie van CFTR-eiwit in alle belangrijke epitheliale celtypen van de luchtwegen, evenals in interstitiële weefselcellen; interstitiële CFTR-expressie werd niet gedetecteerd in normale longcontrolemonsters; op basis van alle beschikbare gegevens voor deelnemers met een dosisniveau van 2E15 en 1E15 vg werd 1E15 vg geselecteerd als de hoogste dosis voor dosisuitbreiding; dosis 2E15 vg wordt niet verder geëvalueerd; lagere doses ?

2,5E14 tot 1E15 vg (n=6): 4D-710 werd goed verdragen, met geen 4D-710?gerelateerde bijwerkingen na toediening, geen dosisbeperkende toxiciteiten en geen SAE's; Tussentijdse CFTR Biomarkergegevens: Biomarkeranalyses toonden robuuste, consistente en wijdverspreide CFTRDR transgen mRNA en CFTR eiwitexpressie aan in alle longbiopsiestalen van alle deelnemers op alle vier dosisniveaus Dosisafhankelijke CFTR?R transgen RNA expressie, waarbij het gemiddelde % van luchtwegepitheelcellen dat positief testte varieerde van 14% tot 53%; Robuuste, wijdverspreide en boven-normale CFTR eiwitexpressie bij alle doses; Eiwitniveaus in longweefsel van 4D-710?behandelde deelnemers 2?4 maal hoger dan in normale (niet-CF) monsters, en ~8-12 maal hoger dan in CF longmonsters; eiwitexpressie waargenomen in meerdere epitheliale celtypen van de luchtwegen, inclusief basale cellen; reeds bestaande AAV-immuniteit die kruisreageerde met A101 had geen invloed op de transgene expressie, biologische activiteit of veiligheid; transgene expressieniveaus, klinische activiteit en veiligheid waren vergelijkbaar ongeacht reeds bestaande immuniteit. Tussentijdse gegevens over klinische activiteit: Alle deelnemers in 2E15 vg en 1E15 vg Cohorten hadden ten minste 12 maanden follow-up (maximale duur van ppFEV1-beoordelingen volgens het oorspronkelijke protocol) en hadden over het algemeen een stabiele of verbeterde ppFEV1 na 12 maanden; twee van de drie deelnemers met een lichte tot matige longfunctiestoornis bij aanvang (ppFEV1 40-80%) vertoonden een klinisch significante verbetering in ppFEV1 na 12 maanden: 2E15 vg Cohort: +6%; 1E15 vg Cohort: +5%; Kwaliteit van leven (CFQ-R-R) scores in 1E15 vg Cohort vertoonden een duurzame en klinisch betekenisvolle gemiddelde verbetering gedurende 12 maanden. Volgende stappen en verwachte mijlpalen voor 4D-710: Doorgaan naar de AEROW Fase 2 Dosisuitbreidingsfase (n= tot 9), de inclusie begint in H2 2024: 1E15 vg dosisniveau vrijgegeven voor inclusie; inclusie van 5E14 vg dosis in afwachting van inclusie en follow-up van derde deelnemer in Fase 1; amendement op AEROW protocol ingediend bij het door de Cystic Fibrosis Foundation ondersteunde Therapeutics Development Network om een nieuwe cohort te openen om 4D-710 te evalueren bij deelnemers die CFTR modulatoren gebruiken met aanhoudende matige tot ernstige CF longziekte; De inschrijving zal naar verwachting beginnen in H2 2024; Tussentijdse gegevensupdate van de AEROW klinische studie wordt medio 2025 verwacht; Na ondersteunende Fase 2-gegevens wordt de start van Fase 3 verwacht in de tweede helft van 2025.