4D Molecular Therapeutics kondigt een update aan over de interacties met de regelgevende instanties en het ontwikkelingstraject voor 4D-710, een genetisch geneesmiddel in aërosolvorm voor de behandeling van CF-longziekten. Gezien het hoge niveau van cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) transgenexpressie in alle luchtwegbiopten van de longen die tot nu toe bekend zijn gemaakt (aanzienlijk hoger dan de normale CFTR-niveaus in de longen), gaat het onderzoek naar de dosis verder met de evaluatie van lagere doses in de 4D-710 Fase 1/2 AEROW klinische studie in pwCF gedoseerd op 5E14 vg (Cohort 3; n=1) en 2. 5E14 vg (Cohort 3; n=1).5E14 vg (Cohort 4; n=1); tot op heden zijn in totaal negen pwCF gedoseerd (dosisbereik 2,5E14 tot 2E15 vg). Doseselectie van het Fase 2 Expansiecohort wordt verwacht in het tweede kwartaal van 2024 op basis van alle klinische en longbiopsiegegevens; het bedrijf verwacht in totaal zes tot negen pwCF in het Fase 2 Expansiecohort in te schrijven.

Het bedrijf heeft een amendement op de AEROW-studie ingediend bij het Cystic Fibrosis Therapeutics Development Network (TDN), en wel als volgt: 1) om pwCF met een lager basislijnpercentage voorspeld geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (ppFEV1) (50-90%) in te schrijven om de ppFEV1-respons op 4D-710 te beoordelen, en 2) om een tweede longbiopsieprocedure toe te voegen op een tijdstip op langere termijn (12 maanden of later) om de duurzaamheid op lange termijn van 4D-710 CFTR-transgenexpressie en de optimale timing voor herdosering te bestuderen. Het bedrijf is van plan om het volgende te delen op de 47e Europese Cystic Fibrosis Conferentie (ECFS) die van 5-8 juni 2024 in Glasgow, Verenigd Koninkrijk, gehouden wordt: 1) tussentijdse klinische en longbiomarkergegevens van AEROW over alle negen pwCF die tot nu toe gedoseerd zijn, 2) update over de status van de wijzigingen in de AEROW-studie, en 3) update van het ontwikkelingsplan voor pwCF die modulatoren gebruiken. Daarnaast heeft het bedrijf onlangs besprekingen gehad met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) over het registratietraject voor 4D-710 voor de behandeling van CF-longziekte bij pwCF die niet in aanmerking komen voor goedgekeurde CF-modulatortherapieën of deze niet kunnen verdragen.

Met het oog op een volledige goedkeuring van het product in deze patiëntenpopulatie, verwacht het bedrijf een fase 3 gerandomiseerde, gecontroleerde pivotale studie waaraan ongeveer 60-80 mensen met CF met een lage ppFEV1 bij aanvang (gepland op ongeveer 40-80%) zullen deelnemen. Klinische eindpunten voor Fase 3 zijn veranderingen na behandeling met 4D-710 in ppFEV1, kwaliteit van leven (Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain, CFQ-R-RD) en frequentie van pulmonale exacerbaties. 4DMT bereidt zich voor op de start van een Fase 3 klinische studie in H2 2025.

Gezien de grote onbeantwoorde behoefte in deze CF-populatie, is een versneld goedkeuringstraject mogelijk haalbaar. Het bedrijf is van plan om gesprekken te voeren met de FDA en EMA over een versneld goedkeuringstraject, parallel aan de Fase 3 planning, na aanvullende klinische AEROW- en longbiomarkergegevens in pwCF met lage basislijn ppFEV1. 4D-710 is de eerste productkandidaat in de genetische geneeskunde die wijdverspreide en hoge CFTR-expressie (zowel RNA als proteïne) in de luchtwegen van pwCF aantoont; het bedrijf zal doorgaan met het evalueren van de correlatie tussen klinische eindpunten en biomarker eindpunten in deelnemers met een lage basislijn ppFEV1 in afwachting van verdere interacties op een versneld goedkeuringstraject.

Daarnaast heeft het bedrijf de interne procesontwikkeling van een suspensie GMP-klaar productieproces voor 4D-710 op 500-liter schaal voltooid voor de pivotale studie en mogelijke commercialisering. Dit proces, in combinatie met het onderzoeken van lagere doses, maakt mogelijk lagere productiekosten mogelijk. Het bedrijf verwacht de technologieoverdracht naar een commerciële contractontwikkelings- en productieorganisatie (CDMO) in H1 2025 te starten.

Cystic fibrosis (CF) is een erfelijke, progressieve ziekte die veroorzaakt wordt door mutaties in het CFTR-gen. Het tast de longen, alvleesklier en andere organen aan. Volgens de Cystic Fibrosis Foundation hebben bijna 40.000 mensen in de Verenigde Staten en naar schatting 105.000 mensen in 94 landen de diagnose CF, met elk jaar ongeveer 1.000 nieuwe gevallen van CF in de Verenigde Staten.

Longaandoeningen zijn de belangrijkste oorzaak van ziekte en sterfte bij mensen met CF. CF veroorzaakt een verminderde longfunctie, ontsteking en bronchiëctasieën en gaat vaak gepaard met hardnekkige longinfecties en herhaalde exacerbaties vanwege het onvermogen om verdikt slijm uit de longen te verwijderen. Mensen met CF moeten levenslang behandeld worden met meerdere dagelijkse medicijnen.

De complicaties van de ziekte resulteren in een progressief verlies van de longfunctie, een toenemende behoefte aan intraveneuze antibiotica en ziekenhuisopnames, wat uiteindelijk leidt tot ademhalingsfalen in het eindstadium.4D-710 bestaat uit een doelgerichte en geëvolueerde volgende-generatievector, A101, en een codon-geoptimaliseerd CFTR?R transgen. 4D-710 heeft de potentie om een breed scala van mensen met CF te behandelen, onafhankelijk van de specifieke CFTR-mutatie, en is ontworpen voor aërosol toediening om CFTR-expressie te bereiken binnen de epitheelcellen van de luchtwegen in de longen. 4D-710 wordt in eerste instantie ontwikkeld voor de ongeveer 10-15% van de mensen bij wie de ziekte niet gevoelig is voor de bestaande CFTR-modulatorgeneesmiddelen (op basis van het in aanmerking komen voor een variant en/of intolerantie voor geneesmiddelen) die gericht zijn op het CFTR-eiwit.

Bij mensen met CFTR-mutaties bij wie de ziekte wel vatbaar is voor modulatorgeneesmiddelen, en bij sommige mensen met CF, is de verbetering van de longfunctie onvolledig en wisselend. verwachten daarom 4D-710 mogelijk te ontwikkelen voor deze bredere populatie, als afzonderlijk middel en/of in combinatie met CFTR-modulatorgeneesmiddelen met kleine moleculen. 4D-710 heeft de Rare Pediatric Disease Designation en Orphan Drug Designation van de FDA ontvangen.