Agios Pharmaceuticals, Inc. presenteerde gedetailleerde resultaten van het Fase 2-gedeelte van de wereldwijde RISE UP-studie van mitapivat bij sikkelcelziekte tijdens een mondelinge presentatie (abstract #271) op de 65e Annual Meeting & Exposition van de American Society of Hematology (ASH), die plaatsvindt op 9-12 december 2023 in San Diego. Tijdens de Fase 2 dubbelblinde, placebogecontroleerde studie liet de behandeling met mitapivat een statistisch significante verbetering zien in de hemoglobinerespons op beide mitapivat dosisniveaus (50 mg en 100 mg BID), vergeleken met placebo.

Het veiligheidsprofiel voor mitapivat dat in het onderzoek werd waargenomen, was over het algemeen consistent met eerder gerapporteerde gegevens in andere onderzoeken naar sikkelcelziekte en andere hemolytische anemieën. Er werden verbeteringen waargenomen in de jaarlijkse percentages van sikkelcelpijncrises en markers van hemolyse en erytropoëse voor beide mitapivat behandelingsarmen vergeleken met placebo. Verbetering in door patiënten gerapporteerde vermoeidheidsscores werd waargenomen met mitapivat 50 mg BID in vergelijking met placebo.

Op basis van de Fase 2-gegevens selecteerde Agios 100 mg BID als de Fase 3-dosis en schrijft momenteel patiënten in voor dit deel van de RISE UP-studie. Het operationeel naadloze Fase 2/3 studieontwerp stelt Agios in staat om gebruik te maken van en efficiëntie te creëren bij de start en uitvoering van het Fase 3-gedeelte van RISE UP, met als doel om de Fase 3-gegevens in 2025 te rapporteren en mogelijk in 2026 goedkeuring te krijgen in de VS. De resultaten voor het Fase 2-gedeelte van RISE UP waren als volgt: In totaal werden 79 patiënten ingeschreven in het Fase 2-gedeelte van het onderzoek, met 26 patiënten in de 50 mg BID mitapivat-arm, 26 patiënten in de 100 mg BID mitapivat-arm en 27 patiënten in de placebo-arm.

Demografische gegevens en basislijnkenmerken voor de deelnemers in elke arm waren als volgt: De gemiddelde leeftijd (standaarddeviatie) voor deelnemers in de 50 mg BID, 100 mg BID, en placebo armen was respectievelijk: 29,9 (7,79), 30,2 (10,52), en 28,5 (10,30) jaar. Percentage vrouwelijke deelnemers in respectievelijk de 50 mg BID, 100 mg BID en placebo armen was: 57,7%, 61,5% en 74,1%. Gemiddelde hemoglobine bij aanvang (standaarddeviatie) voor deelnemers in de 50 mg BID, 100 mg BID en placebo-armen was respectievelijk: 8,76 (1,295), 8,82 (0,898) en 8,49 (1,141) g/dL.

Het gemiddelde aantal sikkelcelpijncrises tijdens het voorgaande jaar (standaarddeviatie) voor deelnemers in de armen met respectievelijk 50 mg BID, 100 mg BID en placebo was: 3,1 (1,83), 3,2 (1,65), en 3,4 (1,91). Het primaire eindpunt van de werkzaamheid van het onderzoek werd behaald; behandeling met mitapivat toonde een statistisch significante toename in hemoglobinerespons in vergelijking met placebo. Hemoglobinerespons werd gedefinieerd als een stijging van =1 g/dL in de gemiddelde hemoglobineconcentraties van week 10 tot week 12 vergeleken met de uitgangswaarde.

46,2% van de patiënten (n=12) in de 50 mg BID mitapivat arm en 50,0% van de patiënten (n=13) in de 100 mg BID mitapivat arm bereikten een hemoglobinerespons, vergeleken met 3,7% van de patiënten (n=1) in de placebo-arm (2-zijdig p=0,0003 en 0,0001, respectievelijk). Het gemiddelde (95% betrouwbaarheidsinterval) voor de gemiddelde verandering van de hemoglobinespiegel ten opzichte van de uitgangswaarde, van week 10 tot en met week 12, voor deelnemers in de armen met 50 mg BID, 100 mg BID en placebo was respectievelijk: 1,11 (0,77, 1,45) g/dL, 1,13 (0,79, 1,47) g/dL, en 0,05 (-0,28, 0,39) g/dL. Het jaarlijkse aantal sikkelcelpijncrises (95% betrouwbaarheidsinterval) voor deelnemers in de armen met 50 mg BID en 100 mg BID was respectievelijk 0,83 (0,34, 1,99) en 0,51 (0,16, 1,59), vergeleken met 1,71 (0,95, 3,08) voor deelnemers in de placebo-arm.

Het kleinste kwadraten gemiddelde (95% betrouwbaarheidsinterval) voor de gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in de door de patiënt gerapporteerde vermoeidheidsscore, van week 10 tot en met week 12, voor deelnemers in respectievelijk de 50 mg BID-, 100 mg BID- en placebo-armen was: -3,80 (-7,16, -0,45), -0,10 (-3,27, 3,08) en -0,17 (-3,40, 3,07). Het in het onderzoek waargenomen veiligheidsprofiel voor mitapivat was over het algemeen consistent met eerder gerapporteerde gegevens in andere onderzoeken naar sikkelcelziekte en andere hemolytische anemieën. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (TEAE's) in respectievelijk de 50 mg BID, 100 mg BID en placebo-armen waren: hoofdpijn (n=6, 6, 7), artralgie (n=3, 5, 9), dysmenorroe (n=0, 3, 0), pijn (n=3, 3, 2), pijn in extremiteiten (n=1, 3, 6), rugpijn (n=4, 2, 3), misselijkheid (n=1, 2, 4), vermoeidheid (n=4, 1, 5), en griepachtige ziekte (n=1, 1, 3).

Er werden geen ernstige TEAE's toegeschreven aan de behandeling met mitapivat. Er waren geen bijwerkingen die leidden tot vermindering, stopzetting, onderbreking van de behandeling of overlijden in de mitapivat- of placebo-armen. Van de 79 patiënten die voor het onderzoek waren ingeschreven, gingen er 73 door naar de fase 2-open-labelverlengingsperiode.