Allogene Therapeutics, Inc. presenteerde gegevens over de volgende generatie Cloak- en Dagger-technologieën van het bedrijf die zijn ontworpen om enting, expansie en persistentie van AlloCAR T-celkandidaten te verbeteren, op de jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) van 1-5 november 2023 in San Diego, CA.

De ontwikkeling van "kant-en-klare? CAR T-producten die cellen van gezonde donoren gebruiken, heeft het potentieel om CAR T-therapieën schaalbaar en toegankelijk te maken voor meer patiënten. De effectiviteit van allogene CAR T-cellen vereist echter dat afstoting van de allogene CAR T-cellen door het immuunsysteem van de patiënt onder controle wordt gehouden.

De gepatenteerde Cloak- en Dagger-technologieën van Allogene zijn twee nieuwe strategieën die het bedrijf onderzoekt om immuunafstoting onder controle te houden en de expansie, persistentie en prestaties van AlloCAR T-cellen te verbeteren met behulp van standaard lymfodepletieregimes. De Cloak-platformtechnologie is ontworpen om te voorkomen dat AlloCAR T-cellen door gastheer T-cellen worden herkend zonder substantiële afstoting door natural killer (NK)-cellen te veroorzaken, terwijl de CAR T-celfunctie behouden blijft. Eerder getoonde gegevens toonden aan dat het uitschakelen van RFX5, een transcriptionele regulator die de expressie van HLA-moleculen regelt, de overleving van allogene CAR T-cellen in aanwezigheid van gastheer-T-cellen verbeterde en slechts een geringe NK-celreactiviteit uitlokte, waardoor afstoting effectief werd gemitigeerd.

Deze preklinische studie evalueerde een aanvullende antirejectiebenadering van immuunontwijking door CD58 en ICAM-1 te inactiveren, belangrijke onderdelen van de immuunsynaps die nodig zijn voor effectieve herkenning en lysis door alloreactieve T/NK-cellen. In het onderzoek werd de overleving van "gemaskerde" cellen beoordeeld in gemengde lymfocytreactietests met T-cellen en NK-cellen.

De knock-out van CD58 en ICAM-1 verminderde effectief T-celafstoting van allogene CAR T-cellen zonder NK-celafstoting te veroorzaken of de effectorfunctie te beïnvloeden en werkte additief met de knock-out van RFX5. De Dagger-platformtechnologie voorziet AlloCAR T-cellen van een CD70 CAR die is ontworpen om CD70-positieve gastheer-immuuncellen te herkennen en uit te putten, terwijl tumor-gerichte anti-CD19 AlloCAR T-cellen afstoting door de gastheer-immuuncellen kunnen weerstaan. Dit geeft de CAR-expressie T-cellen dubbele specificiteit tegen tumoren die CD19 en CD70 samen uitdrukken, waaronder ongeveer 70% van de patiënten met groot B-cel lymfoom (LBCL).

Als gevolg hiervan biedt deze potentiële vooruitgang zowel een verlengde periode van persistentie waarin AlloCAR T-cellen zich kunnen uitbreiden en zich actief kunnen richten op kankercellen en deze kunnen vernietigen, als een verzekering tegen CD19-verlies gemedieerde tumorontsnapping, een bekend mechanisme van resistentie tegen CD19 CAR T-therapie. De Dagger-technologie, een kenmerk van de kandidaat ALLO-316, heeft zijn unieke immunomodulerende effect klinisch aangetoond en draagt bij aan een robuuste expansie en persistentie van AlloCAR T-cellen, zelfs met relatief lagere doses CAR T-cellen en lymfodepletie dan in andere AlloCAR T-programma's. De lopende TRAVERSE-studie in Fase 1 met dosis-escalatie, waarbij de onderzoekende ALLO-316 wordt gebruikt bij patiënten met gevorderd of gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) die vooruitgang hebben geboekt met standaardtherapieën, waaronder een immuuncheckpointremmer en een VEGF-gerichte therapie.