Allogene Therapeutics, Inc. kondigde zijn 2024 Platform Vision aan die de toekomst van CAR T herdefinieert door gebruik te maken van de unieke eigenschappen van allogene CAR T-producten. De basis: Pivotal ALPHA3 1L Consolidatie Trial in Large B Cell Lymphoma (LBCL): In een beslissende ommezwaai voor het CD19-programma zal het bedrijf zich richten op de ontwikkeling van zijn onderzoeksproduct cemacabtagene ansegedleucel, of cema-cel (voorheen bekend als ALLO-501A) als onderdeel van het eerstelijns (1L) behandelingsplan voor nieuw gediagnosticeerde en behandelde LBCL-patiënten die waarschijnlijk zullen hervallen en verdere therapie nodig hebben. Het ontwerp van de ALPHA3 1L consolidatiestudie bouwt voort op de resultaten die zijn aangetoond in de fase 1 ALPHA2 studie en maakt gebruik van een baanbrekende diagnostische test die is ontwikkeld door Foresight Diagnostics om patiënten te identificeren die minimale restziekte (MRD) hebben na voltooiing van de 1L chemoimmunotherapie voor behandeling met cema-cel.

Hoewel 1L R-CHOP curatief is voor veel patiënten met LBCL, zal ongeveer 30% van de patiënten die aanvankelijk reageren, recidivereni. De standaardbehandeling na een 1L behandeling is simpelweg afwachten tot de ziekte terugvalt.

ALPHA3 maakt gebruik van cema-cel als een eenmalige, kant-en-klare behandeling die onmiddellijk kan worden toegediend na ontdekking van MRD na zes cycli R-CHOP, waardoor het de standaard "7e cyclus" van eerstelijnsbehandeling kan worden voor alle patiënten met MRD die hiervoor in aanmerking komen. ALPHA3 bouwt voort op het groeiende inzicht dat toediening van CAR T-therapieën aan patiënten met een lage ziektelast zowel de veiligheid als de werkzaamheid verbetert.

Het Fase 1 veiligheidsprofiel van Cema-cel, met lage percentages van cytokine release syndrome (CRS) en immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), staat het gebruik ervan al toe in de ambulante setting bij gerapporteerde/refractaire (r/r) patiënten en kan nog verder verbeteren bij patiënten zonder radiologisch bewijs van ziekte. De opstartactiviteiten voor de ALPHA3-studie zijn gestart. In de studie zullen ongeveer 230 patiënten die MRD-positief zijn aan het einde van de 1L-therapie gerandomiseerd worden naar consolidatie met cema-cel of de huidige standaardbehandeling (observatie).

Het ontwerp, met als primair eindpunt gebeurtenisvrije overleving (EFS), zal in eerste instantie twee lymfodepletie-armen omvatten (één met standaard fludarabine en cyclofosfamide plus ALLO-647 en één zonder ALLO-647). De uitkomst van deze cruciale studie zou het mogelijk kunnen maken om cema-cel in te zetten in de 1L-setting om het genezingspercentage te verhogen, waardoor behandeling in de latere lijn mogelijk overbodig wordt en cema-cel beschikbaar wordt in gemeenschapscentra voor kanker, waar de meeste patiënten uit de eerdere lijn zorg zoeken. Als gevolg van deze gedifferentieerde visie voor cema-cel, die het gebruik ervan een concurrentievoordeel geeft ten opzichte van andere CAR T-therapieën, zal het bedrijf zich richten op het snel bevorderen van deze marktdefiniërende ALPHA3-studie en het deprioriteren van de momenteel lopende derde-lijns (3L) ALPHA2- en EXPAND-studies.

De hogere lat: ALPHA2 Cema-Cel studie in chronische lymfatische leukemie (CLL): Er is een groeiende behoefte aan een effectieve behandeling in CLL na de behandelingen met Bruton tyrosinekinaseremmers (BTKis) en B-cell lymfoom 2-inhibitoren (BCL2i). Hoewel recente gegevens over autologe CD19 CAR T een positieve stap zijn geweest voor patiënten met r/r CLL, voldoen deze therapieën nog steeds niet aan de werkzaamheidseisen of verwachtingen die gesteld zijn in r/r LBCL. Dit is waarschijnlijk gedeeltelijk te wijten aan het disfunctioneren van T-cellen en de hoge circulerende tumorbelasting bij CLL, waardoor het moeilijk is om functionele T-cellen te isoleren voor autologe CAR T-productie.

Er zijn sterke wetenschappelijke redenen om aan te nemen dat een AlloCAR T? product, afgeleid van gezonde donorcellen, de lat hoger zou kunnen leggen en mogelijk een klinisch zinvolle vooruitgang zou kunnen betekenen voor deze patiënten in een laat stadium, met een eenmalige dosis en eenvoudigere toediening en logistiek. Het nieuwe Fase 1 ALPHA2 cohort van 12 patiënten die behandeld worden met het onderzoeksproduct cema-cel biedt de mogelijkheid om de lat hoger te leggen, zodat patiënten met CLL niet afhankelijk zijn van hun eigen T-cellen om te kunnen profiteren van het genezende potentieel van CAR T. Deze studie, die gedreven wordt door het enthousiasme van de onderzoekers, zal gebruikmaken van de huidige actieve ALPHA2 onderzoekslocaties in de VS, waardoor het snel vooruit zou moeten kunnen gaan.

Verwacht wordt dat de inclusie in het eerste kwartaal van 2024 zal beginnen en de eerste gegevens worden verwacht voor het jaareinde van 2024.