Alzheon, Inc. heeft twee wetenschappelijke publicaties aangekondigd over de resultaten van de Fase 2 biomarkerstudie die een statistisch significante en klinisch relevante vermindering aantonen van plasmabiomarkers van neurodegeneratie, behoud van hersenvolume en positieve cognitieve effecten bij patiënten met de vroege ziekte van Alzheimer die drager zijn van het apolipoproteïne e4 allel (APOE4) na 24 maanden behandeling met het orale middel ALZ-801/valiltramiprosaat. De onderzoeksrapporten, "Effecten van oraal ALZ-801/Valiltramiprosaat op plasmabiomarkers, hippocampusvolume in de hersenen en cognitie: Results of 2-Year Single-Arm, Open-Label, Phase 2 Trial in APOE4 Carriers with Early Alzheimer's Disease? en "Analyse van cerebrospinaal vocht, plasma ß-Amyloid Biomarkers, en cognitie van een 2-jarig fase 2 onderzoek waarbij oraal ALZ-801/Valiltramiprosaat in APOE4 dragers met de ziekte van Alzheimer wordt geëvalueerd met behulp van een kwantitatief systeemfarmacologisch model?

zijn gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Drugs en zijn beschikbaar via open access op respectievelijk https://doi.org/10.1007/s40265-024-02067-8 en https://doi.org/10.1007/s40265-024-02068-7. ALZ-801/valiltramiprosaat is een experimentele orale ziektemodificerende therapie in Fase 3 ontwikkeling voor de behandeling van vroege AD. In onderzoeken naar het werkingsmechanisme blokkeerde ALZ-801 de vorming van neurotoxische oplosbare bèta amyloïde (Aβ) oligomeren volledig bij de klinische dosis in Fase 3. ALZ-801 heeft zowel potentieel als potentieel effect.

ALZ-801 heeft zowel potentieel voor klinische werkzaamheid aangetoond bij de meest risicovolle en kwetsbare Alzheimer populatie ? patiënten met twee kopieën van het apolipoproteïne e4 allel (APOE4/4 homozygoten) als gunstige veiligheid zonder verhoogd risico op vasogeen hersenoedeem. Deze populatie staat centraal in de 78 weken durende APOLLOE4 Fase 3 studie, die volledig is opgenomen en waarvan de eerste gegevens in het derde kwartaal van 2024 worden verwacht.

De Fase 2 biomarkerstudie werd ontworpen om de ontwikkeling van ALZ-801 te ondersteunen in de bredere populatie van APOE4-dragers, die ~65% van alle patiënten met AD uitmaakt. De open-label, multicenter, enkelarmige Fase 2 studie evalueerde de effecten van ALZ-801 265 mg tweemaal daags oraal toegediend op plasma AD biomarkers, hippocampus volume (HV) zoals gemeten door magnetische resonantie beeldvorming (MRI), en klinische testen van leren en geheugen, evenals veiligheid en verdraagbaarheid, gedurende 104 weken. Aan het onderzoek namen 84 patiënten deel in de leeftijd van 50 tot 80 jaar met vroege AD (MMSE 22-30), die drager zijn van één of twee kopieën van het e4-allel van het apolipoproteïne E-gen (respectievelijk APOE3/4 heterozygoten en APOE4/4 homozygoten), en die positief bleken voor amyloïd- en tau-biomarkers in cerebrospinaal vocht (CSF).

Het APOE4-genotype, de belangrijkste risicofactor voor AD na het ouder worden, wordt in verband gebracht met een meerdere malen hoger risico op symptomatische AD en een hogere belasting van de hersenen met neurotoxische amyloïde oligomeren en met geaggregeerd amyloïde in de cerebrale microvasculatuur (cerebrale amyloïde angiopathie, CAA). Het onderzoek was bedoeld om bewijs te leveren van doelbetrokkenheid ter ondersteuning van de start van een cruciale Fase 3-studie bij APOE4-dragers. Deze positieve Fase 2-studie waarbij ALZ-801 oraal werd toegediend aan APOE4-patiënten met beginnende AD behaalde het primaire eindpunt van vermindering van plasma p-tau181 over een periode van twee jaar, wat duidt op een robuuste afname van amyloïd-geïnduceerde neurodegeneratie in de hersenen en doelbetrokkenheid.

Een significante afname van 31% (p=0,045) in plasma p-tau181 vanaf de uitgangswaarde tot 104 weken begon bij 13 weken en werd bij elk bezoek tot 104 weken gehandhaafd. HV-atrofie was significant verminderd met 25% (p=0,0014) vergeleken met een gematchte externe controle van ADNI-1, een observationele AD-studie. De geheugenscores vertoonden een verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde na 26 weken en vertoonden daarna een minimale afname ten opzichte van de uitgangswaarde na 104 weken.

Deze cognitieve effecten correleerden significant met verminderde HV-atrofie (p=0,002). De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren misselijkheid en urineweginfecties, en er werden geen geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen gemeld. Van de 14 vroegtijdige terugtrekkingen waren er zes te wijten aan niet-ernstige, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen en er was één sterfgeval te wijten aan COVID-19 (niet gerelateerd aan het studiegeneesmiddel).

Er werd geen vasogeen hersenoedeem (amyloïd-gerelateerde beeldvormingsafwijkingen met hersenoedeem, ARIA-E) waargenomen op MRI gedurende 104 weken. Na voltooiing van de kernstudie werd een langetermijnuitbreiding van 104 weken gestart, die momenteel wordt uitgevoerd om plasmabiomarkers, hippocampusvolume, cognitieve tests en veiligheid gedurende vier jaar behandeling op lange termijn te kunnen beoordelen. In de Fase 2 studie toonde orale ALZ-801 een vroege en aanhoudende significante vermindering van plasma p-tau181 en plasma Aß42 niveaus gedurende 2 jaar, wat wijst op een vermindering van neurodegeneratie als gevolg van toxische effecten van oplosbare amyloïde oligomeren.

De kwantitatieve systeemfarmacologische (QSP) biomarkeranalyse ondersteunt het positieve therapeutische effect van ALZ-801, met bewijs van het stoppen van de natuurlijke afname van monomere CSF- en plasma amyloïd biomarkers, consistent met de doelbetrokkenheid om aggregatie van amyloïd monomeren tot oplosbare neurotoxische oligomeren te voorkomen. Samen met de veranderingen in amyloïde biomarkers stabiliseerde ALZ-801 ook het natuurlijke traject van geheugenafname, wat suggereert dat de klinische voordelen overeenkomen met het werkingsmechanisme. De QSP analyse levert ondersteunend amyloïdvloeistof biomarker en klinisch bewijs voor ALZ-801 als een potentieel eerste in zijn klasse, oraal, klein molecuul anti-Aβ oligomeer middel met mogelijkheden tot ziekteverandering bij AD.