Arcus Biosciences, Inc. heeft veelbelovende gegevens over de algehele overleving bekendgemaakt van ARC-8, een Fase 1b-studie die samen met Gilead Sciences wordt ontwikkeld. ARC-8 is de studie van quemliclustat, een onderzoekende kleine molecule CD73-remmer, plus chemotherapie met of zonder zimberelimab, een onderzoekend anti-PD-1 antilichaam, bij patiënten met eerder onbehandeld metastatisch pancreas ductaal adenocarcinoom (mPDAC). De resultaten zullen worden gepresenteerd tijdens het 2024 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI).

De te presenteren resultaten omvatten gegevens van alle patiënten (n=122) met behandelingsnaïef (eerstelijns) mPDAC die 100 mg quemliclustat plus chemotherapie met of zonder zimberelimab kregen in de dosisescalatie-, dosisuitbreidings- en randomisatiecohorten van ARC-8. De afsluitdatum van de gegevens was 19 juni 2023. De gegevens over de mediane totale overleving (mOS) voor beide op quemliclustat gebaseerde regimes waren numeriek groter dan de historische benchmarkgegevens voor chemotherapie alleen, die een mOS van ongeveer negen maanden lieten zien. Er werd een analyse uitgevoerd door het Medidata AI-team, onderdeel van Medidata, een bedrijf van Dassault Systèmes, waarbij ze post-hoc een synthetische controlearm samenstelden van patiënten die in fase 2- en 3-klinische onderzoeken in de eerstelijns setting van metastatische alvleesklierkanker behandeld werden met gemcitabine/nab-paclitaxel.

Patiënten uit deze onderzoeken werden 1:1 gematcht met de pool van 122 patiënten die werden behandeld met de op 100 mg quemliclustat gebaseerde regimes in ARC-8, op basis van demografische gegevens en belangrijke basislijnkenmerken zoals ECOG-prestatiestatus, levermetastase en voorgeschiedenis van eerdere chirurgie. De gematchte SCA werd samengesteld op basis van een vooraf gespecificeerd analyseplan voordat de OS-gegevens werden gedeblindeerd en geanalyseerd door het Medidata AI-team. De analyse toonde aan dat de patiënten in ARC-8 langer leefden dan patiënten uit de gematchte controle-arm.

Specifiek toonden deze resultaten aan dat patiënten in ARC-8 een: 37% verlaging van het risico op overlijden, HR=0,63 (CI: 0,47 ? 0,85, p=0,0030) en een toename van 5,9 maanden in mOS (15,7 vs 9,8 maanden) ten opzichte van de gematchte controle-arm. De werkzaamheidsgegevens voor de gepoolde dosisescalatie-, dosisuitbreidings- en gerandomiseerde armen, evenals de gegevens van de SCA, worden hieronder samengevat: Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen waargenomen in het onderzoek.

De meest voorkomende ongewenste voorvallen (graad 3 of hoger) waren neutropenie (37,9%, 34,4% en 38,7%) en anemie (27,6%, 26,2% en 23,7%), respectievelijk voor cohorten A2, A1 en gepoolde Q100 QZ+G/nP. Er werden vijf sterfgevallen gerapporteerd en geen daarvan werd door de onderzoekers van het onderzoek beschouwd als gerelateerd aan quemliclustat of zimberelimab. Quemliclustat en zimberelimab zijn moleculen voor onderzoek.

Arcus en Gilead hebben van geen enkele regelgevende instantie goedkeuring gekregen voor wereldwijd gebruik, en hun veiligheid en werkzaamheid voor de behandeling van alvleesklierkanker zijn niet vastgesteld. Quemliclustat is een onderzochte, krachtige en selectieve kleine molecule CD73-remmer. CD73 is de primaire enzymatische producent van immunosuppressief adenosine in de tumormicroomgeving, en een hoge CD73-expressie wordt in verband gebracht met een aanzienlijk slechtere prognose in verschillende tumortypes.

Er is aangetoond dat Quemliclustat de productie van adenosine blokkeert. Zodra de immunosuppressieve effecten van adenosine zijn verwijderd, kan de activering van antitumor-immuuncellen worden hersteld, wat resulteert in de dood van kankercellen. Arcus en Gilead evalueren momenteel quemliclustat in combinatie met andere moleculen binnen de samenwerkingsportfolio met chemotherapie, waaronder Fase 2-onderzoeken bij longkanker en kanker van het bovenste deel van het maag-darmkanaal.

De ARC-8 studie is een Fase 1b, open-label, dosis-escalatie en dosis-uitbreiding platformstudie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetische, farmacodynamische en klinische activiteit van combinaties van de kleine molecule CD73-remmer quemliclustat, anti-PD-1 antilichaam zimberelimab en chemotherapie (gemcitabine /nab-paclitaxel, of G/nP) bij deelnemers met gevorderde alvleesklierkanker te evalueren. Na de dosis-escalatiefase werd quemliclustat 100 mg geselecteerd als de dosis voor uitbreiding. Patiënten werden behandeld met quemliclustat 100 mg elke twee weken plus standaarddoses chemotherapie en zimberelimab (240 mg IV elke twee weken) in Cohort A (behandelingsnaïeve mPDAC) van de dosisuitbreidingsfase en vervolgens 2:1 gerandomiseerd om quemliclustat plus zimberelimab en chemotherapie (Cohort A1) of quemliclustat plus chemotherapie (Cohort A2) te ontvangen.

Er werden gepoolde analyses uitgevoerd om het volgende weer te geven 1) alle behandelingsnaïeve patiënten die quemliclustat 100 mg plus zimberelimab en chemotherapie kregen uit de dosisescalatie- en dosisuitbreidingsfasen en 2) alle behandelingsnaïeve patiënten die 100 mg quemliclustat met of zonder zimberelimab kregen uit de dosisuitbreidings- en escalatiefasen. Eindpunten waren veiligheid, algehele respons, mediane algehele overleving en progressievrije overleving. Daarnaast werd er een analyse uitgevoerd waarin het All Pooled cohort werd vergeleken met een Synthetic Control Arm (SCA) om de verschillen in patiëntkarakteristieken in de studiecohorten te onderzoeken, met name met betrekking tot verminderde aanwezigheid van levermetastasen bij aanvang in cohort A2.

De SCA bestond uit historische klinische onderzoeksgegevens van patiënten die behandeld waren met G/nP, met basislijnkenmerken die overeenkwamen met die van ARC-8 deelnemers. Alvleesklierkanker ontstaat in de alvleesklier, een orgaan achter de maag dat helpt bij de spijsvertering en het regelen van de bloedsuikerspiegel. Alvleesklierkanker is een van de meest agressieve vormen van kanker, met een slechte prognose.

Ongeveer 50% van de patiënten met PDAC wordt gediagnosticeerd in een metastatische setting, wat gepaard gaat met een 5-jaars overlevingskans van slechts 3%. Meer dan 80% van de alvleesklierkankers wordt in een laat stadium gediagnosticeerd. De meerderheid (meer dan 90%) van de alvleesklierkankers zijn adenocarcinomen, een kankertype dat zich vormt in weefsels die bepaalde inwendige organen bekleden en vloeistoffen afgeven die helpen bij de spijsvertering.

Er is maar weinig vooruitgang geboekt in de behandeling van alvleesklierkanker en chemotherapie is al meer dan 30 jaar de standaardbehandeling.