Century Therapeutics kondigde aan dat de preklinische gegevens van het iPSC-afgeleide celtherapieplatform van het bedrijf werden gepresenteerd op de AACR Annual Meeting 2024. De posters benadrukken de end-to-end capaciteiten van het bedrijf op het gebied van iPSC-herprogrammering en -differentiatie, genbewerking, synthetische biologie, proteïne-engineering en computationele biologie. Het bedrijf presenteerde nieuwe gegevens over de vooruitgang van het Allo-Evasion-platform door transgene expressie van HLA-G, dat samen met HLA-E de bescherming tegen afstoting door natural killer-cellen kan verbeteren van iPSC-cellen die ook zijn ontworpen om T-celherkenning te weerstaan door de eliminatie van HLA-I- en HLA-II-expressie.

Deze verbeterde bescherming tegen afstoting is ontworpen om de Century multi-doseringsstrategie mogelijk te maken die de periode van blootstelling aan het geneesmiddel verlengt, wat mogelijk leidt tot diepere en duurzamere responsen voor patiënten die dit nodig hebben. Het bedrijf presenteerde ook nieuwe gegevens over een nieuwe, dual-targeting CAR voor B-cel gemedieerde maligniteiten, die veelbelovende in vitro en in vivo cytotoxiciteit en weerstand tegen antigeenverlies liet zien, en die volgens het bedrijf het potentieel van allogene CAR-T celtherapie verder uitbreidt dan de momenteel beschikbare opties in de oncologie die alleen gericht zijn op CD19. Samen met andere belangrijke preklinische gegevens die op de AACR werden gepresenteerd, benadrukken de bevindingen tot nu toe unieke genbewerking, proteïne-engineering en productiemogelijkheden die de basis vormen van de pijplijn en het platform voor allogene celtherapie.

De ontdekking van een nieuwe CD19xCD22 Dual-Targeting CAR voor de ontwikkeling van een iPSC-afgeleide celtherapie: Century heeft een CD19xCD22 bispecifieke, CD22 biparatopische chimere antigen receptor (CAR) ontwikkeld, die getransduceerd werd in primaire T-cellen en cytotoxische activiteit vertoonde tegen CD19- en CD22-positieve tumorcellen, evenals CD19 knock-out en CD22 knock-out cellijnen in vitro en in vivo xenograftmodellen in muizen. Deze nieuwe CAR werd ontwikkeld en getest in iPSC-afgeleide gamma-delta T-cellen, waarbij in vitro tumorcelcytotoxiciteit werd aangetoond. Deze bevindingen ondersteunen het verdere onderzoek naar een CD19xCD22 bispecifieke CAR voor off-the-shelf allogene celtherapie om de toegang voor patiënten uit te breiden tot andere dan CD19 CAR-T celtherapieën.

Aangepaste expressie van HLA-E en HLA-G beschermt iPSC-afgeleide cellen tegen doding door primaire NK-cellen: In dit onderzoek toonde het bedrijf aan dat de combinatie van HLA-E en HLA-G expressie het meest effectief was in het beschermen van allogene geneesmiddelen tegen eliminatie van genetisch ongelijksoortige cellen. Onderzoekers beoordeelden de allo-evasie van natural killer (NK) cellen door iPSC-afgeleide cellen die zijn ontworpen om HLA-E en -G tot expressie te brengen. NK-cellen van verschillende donors drukten heterogene combinaties van HLA-E- en -G-liganden uit. K562 en iPSC-afgeleide cellen zonder HLA-I waren gevoelig voor doding door PBMC's.

Overexpressie van HLA-E en -G bood bescherming aan K562 en iPSC-afgeleide cellen tegen alle geteste donors. HLA-E bood meer bescherming dan HLA-G, en de combinatie van zowel HLA-E als -G was het krachtigst. Wanneer een genetisch ongelijksoortige HLA klasse I eiwitfamilie wordt verwijderd om T-celgemedieerde afstoting van transplantaten te voorkomen, kan expressie van de meer geconserveerde HLA-E en -G allogene geneesmiddelen effectief beschermen tegen eliminatie.

Het bedrijf is van mening dat deze gegevens de gepatenteerde Allo-Evasion? technologie van het bedrijf verder versterken, evenals het potentieel om identificatie door het immuunsysteem van de gastheer te omzeilen, waardoor herhaalde dosering zonder afstoting mogelijk wordt, waardoor de cellen tijdens de behandelingsperiode langer blijven bestaan en er mogelijk diepere en duurzamere reacties ontstaan. Screening van iPSC-lijnen op optimale kenmerken van differentiatie naar immuuneffectorcellen voor klinische programma's: Century schetste de genomische karakterisering van zowel zijn klinisch-kwalitatieve PBMC-afgeleide als zijn gamma-delta T-cel-afgeleide iPSC-lijnen (respectievelijk PiPSC's en TiPSC's).

Het bedrijf herprogrammeerde met succes deze cellijnen van meerdere donoren en analyseerde ze met behulp van haar genomische karakteriseringspijplijn en rangschikte ze op basis van potentiële genetische aansprakelijkheden om te bepalen welke het meest geschikt waren voor klinische ontwikkeling. Er werden vervolgens meerdere lijnen geïdentificeerd en iPSC en TiPSC werden met succes gedifferentieerd tot immuuneffectorcellen. d35 iT-cellen vertoonden verschillende fenotypen, opbrengsten en functies.

Deze lijnen kunnen vervolgens worden gespecialiseerd in effectorcellen met een verhoogde functionaliteit, die onder andere toepasbaar zijn bij auto-immuunziekten en oncologie. Eenmaal gedifferentieerd, heeft Century de lijnen verder gescreend op hun in vitro cytotoxiciteit en persistentie na target-engagement, om zo de lijnen te ontdekken die het meest geschikt waren voor verdere klinische ontwikkeling. Ontdekking van een nieuwe NECTIN4 iPSC-afgeleide celtherapie voor de behandeling van vaste tumoren: Century ontwikkelt een iPSC-afgeleide celtherapie gericht op NECTIN4, een bekende biomarker die in verband wordt gebracht met carcinogenese, slechtere prognose en ernst van de ziekte, voor de behandeling van vaste tumoren die NECTIN4 tot expressie brengen.

In deze preklinische studies identificeerde Century nieuwe enkel-domein antilichamen (VHH) die zich binden aan meerdere epitopen op het extracellulaire domein van NECTIN4. De VHH-antilichamen werden omgezet in CAR-formaten en gekarakteriseerd voor expressie, celactivatie door antigeenbinding en cytotoxische activiteit in primaire T-cellen. Geselecteerde binders toonden werkzaamheid aan in meerdere CAR-formaten in primaire T-cellen in een xenograftmodel in de muis met OVCar-3 tumorcellen.

De lead CAR's die in primaire T-cellen werden ingebouwd, toonden tumorremming die vergelijkbaar was met die van een referentie-CAR die het ASG-5ME antilichaam (Enfortumab) gebruikte als de NECTIN4 binder. De CAR's werden gemanipuleerd in iPSC-afgeleide iNK- en iT-cellen van Century en vertoonden cytotoxische activiteit tegen een panel van cellijnen met een reeks van expressie van NECTIN4 op het celoppervlak. Het bedrijf is van mening dat deze bevindingen de vooruitgang van Century's leidende NECTIN4-binder ondersteunen voor de ontwikkeling van een iPSC-afgeleide celtherapie voor de behandeling van NECTIN4-positieve vaste tumoren.