Citius Pharmaceuticals, Inc. heeft aangekondigd dat het preklinische onderzoek naar LYMPHIR ("denileukin diftitox" of "E7777") is gepubliceerd in Frontiers in Immunology1, een toonaangevend, door vakgenoten beoordeeld tijdschrift op het gebied van immunologie. Het artikel meldde positieve resultaten van een preklinische studie waaruit bleek dat denileukine diftitox in combinatie met een anti-PD-1 checkpointremmer effectiever was bij de behandeling van solide tumoren (lever en dikke darm) dan beide behandelingen alleen. De gegevens van dit onderzoek hebben bijgedragen aan het ontwerp en de doseringsschema's van twee Fase 1 onderzoeken die momenteel worden uitgevoerd aan de Universiteit van Pittsburgh en de Universiteit van Minnesota.

In de afgelopen jaren was het gebruik van anti-PD-1/PDL1-antilichaamtherapie een van de belangrijkste vorderingen in de behandeling van solide tumoren. De effectiviteit van de behandeling varieerde echter, en niet alle tumoren of patiënten reageerden even gevoelig op de behandeling. De primaire rol van Treg-gerichte kankerimmunotherapie is het tijdelijk uitputten van Treg-cellen.

Aangenomen wordt dat regulerende T-cellen (Tregs) in de tumormicro-omgeving een belangrijke rol spelen in de resistentie van patiënten tegen anti-PD-1 immunotherapie. Het targeten van Tregs met LYMPHIR tijdens de behandeling met anti-PD1/PDL1 checkpointremmers kan de dynamiek van het immuunmilieu veranderen, met inbegrip van anti-PD-1 gevoeligheid, in situaties waarin Tregs prominent aanwezig zijn. Daarom werd in de innovatieve preklinische studie geëvalueerd of het toevoegen van LYMPHIR de werkzaamheid van anti-PD-1 antilichaamtherapie verbeterde.

Syngene murine solide tumormodellen in darmkanker CT-26 en leverkanker H22 werden gebruikt om het onderzoek uit te voeren. Belangrijkste bevindingen van het onderzoek: Targeting van Tregs met behulp van LYMPHIR in combinatie met anti-PD-1 (sequentieel of gelijktijdig) liet een significante anti-tumoractiviteit zien en richtte zich consequent op Tregs in de tumormicro-omgeving en schakelde deze tijdelijk uit. Combinatiebehandeling was effectiever dan monotherapie met een van beide geneesmiddelen alleen.

De combinatietherapie werd goed verdragen en verbeterde de overleving op lange termijn aanzienlijk bij dieren die drager waren van solide tumoren. Over de door onderzoekers geïnitieerde onderzoeken: Er is een Fase 1-studie aan de gang in het Hillman Cancer Center van het University of Pittsburgh Medical Center (UPMC). Dit onderzoek is een open-label, Fase 1/1b onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van een gecombineerd regime van pembrolizumab met T-regulatoire celdepletie via denileukine diftitox bij patiënten met terugkerende of gemetastaseerde vaste tumoren.

(Titel: De werkzaamheid van T-regulatoire celdepletie met E7777 in combinatie met immuuncheckpointremmer, pembrolizumab, bij terugkerende of gemetastaseerde vaste tumoren: Fase I/II-onderzoek. NCT05200559). Het onderzoek bestaat uit twee delen.

Deel I is een dosisescalatiestudie van vier cohorten (3,6,9,12 mcg LYMPHIR) en zal naar verwachting 18-30 patiënten omvatten. Deel II is een dosisuitbreidingsonderzoek van ongeveer 40 patiënten om de veiligheid en verdraagbaarheid van de aanbevolen combinatiedosis van LYMPHIR en pembrolizumab te evalueren (inclusief cohorten eierstokkanker en MSI-H-kanker). Het onderzoek zal ook de verandering van de immuunmicro-omgeving binnen tumoren en perifeer bloed onderzoeken.

Secundaire eindpunten zijn onder andere de objectieve respons (complete respons plus gedeeltelijke respons), progressievrije overleving en algehele overleving. Er is ook een fase 1-studie gestart aan de Universiteit van Minnesota, Masonic Cancer Center. Deze studie is een eenarmige open-labelstudie met een geschatte inschrijving van 20 deelnemers die denileukine diftitox toegediend zullen krijgen voorafgaand aan de behandeling met chimere antigeen receptor (CAR-T) therapieën.

De Fase 1-studie bestaat uit twee onderdelen: dosisbepaling om een maximaal getolereerde dosis (MTD) van denileukine diftitox in combinatie met CAR-T-therapieën vast te stellen en een uitbreidingsonderdeel om een schatting te maken van de werkzaamheid bij die MTD. (Titel: Fase I/II Trial Using E7777 to Enhance Regulatory T-Cell Depletion Prior to CAR-T Therapy for Relapsed/Refractory B-Cell Lymphoma (DLBCL) NCT04855253).